个体化治疗的理念起源于20世纪初，是指在疾病某一阶段、根据相关/特殊的临床表现与特征，采用某一类临床上现有的、成熟的治疗方法进行个体患者的治疗。其强调的是某一个单独的患者，以改善临床症状为主要获益目标，治疗结果不完全可预测。

伴随基因测序等技术的发展，以及对疾病发病机制及诱因的深入了解，“精准医疗”的理念应运而生。2015年，时任美国总统的奥巴马提出了“精准医学计划”，引发了全球对精准医学的高度关注。而精准医学中最核心的是精准治疗。

与个体化治疗不同，精准治疗是对具有某一特征的不同个体归入同一亚群，予以特定治疗。其强调的是基于分子水平的某一特征群体的特定治疗，结果可预测。详见表1。

表1 个体化治疗与精准治疗的不同

以IBD为例，目前个体化治疗是通过医学工具对临床数据（病史、体格检查、实验室检查、影像学检查、内镜检查、病理学检查等）进行汇总，对IBD进行诊断和分类，根据IBD患者表型分组，给予非针对性抗炎疗法（图1）。未来，可能基于组学（基因组学、蛋白质组学、微生物组学、代谢组学、代谢产物组学等）研究对IBD进行分子水平的分组，给予针对不同分子的精准靶向治疗（图2）。

图1 基于临床数据的IBD个体化治疗

图2 基于组学研究的IBD精准治疗

既往研究希望找到IBD的单一病因，其中最受关注的是核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）基因突变和肠道菌群紊乱。NOD2最终被发现致病基因多达200个以上，难以明确核心基因；而肠道菌群紊乱存在菌群数量和构成不断变化，并无“特征致病菌种”，同时肠道菌群受影响因素多，包括饮食结构、生活方式等，导致针对肠道菌群变化的治疗疗效并不确定。因此，目前认为IBD的疾病发生和演进特征为多因素、多通路、多机制，不存在单一致病因子和唯一而恒定的机制通路。

尽管过去20年，IBD治疗有了长足的进步，但是仍有诸多问题尚待解决。钟捷教授指出主要表现为三个方面：

⑴药物数量增多，机制研究相对滞后，现有生物制剂极限疗效（即黏膜愈合）仅30%~45%，与期待有相当的距离；

⑵未能在疾病早期，从分子层面识别“风险因子和高危人群”，无法在早期阻断疾病发展；

⑶整个诊疗过程中缺乏可靠、可信的生物标志物，未能预判药物疗效和预后。

针对IBD基础研究和临床研究，已有部分成果应用于临床实践（详见表2）。

表2  IBD基础和临床研究中，已转化为临床实践应用的成果

IBD的精准治疗的发展，也就意味着IBD治疗从“纯临床”向“基础占优临床”转变。这一过程中，需要更深入的机制研究来发现各种、各阶段的“生物标志物”，为疾病早期、超早期的识别、阻断和预防提供帮助。

目前生物标志物研究集中在以下七个方面：易感性/风险、亚型诊断、疗效预测、病程监测、药物反应、安全性和预后判断。钟捷教授列举了近年来最重要的一项预后标志物研究——RISK研究。该研究建立了首诊儿童CD患者的预测模型，根据患儿肠黏膜活检标本中细胞外基质特征，结合年龄、种族、病变部位、回肠型患者基因特征，可以预测未来3年发生肠道狭窄的风险。

另外，IBD生物标志物研究中，影像学改变预测病情严重度是临床热点。目前，研究表明，Lemann指数评分（肠道损伤）和MaRIA评分（活动性）分别是CD患者肠道手术风险和住院率的独立预测因子；肠道超声损伤指数可预测CD患者1年内的手术率。

钟捷教授认为，目前关于生物标志物的很多研究是单独的，而非系统、非连贯全面的研究，而且样本留取中存在盲目性。要想让研究成果能够最终转化为临床实践，实现精准治疗，需要进行整体的计划，并针对不同疾病时期和研究目的，采取阶段性留取样本。

IBD不同疾病期需要不同功能的生物标志物。例如在诊断期，需要可以预测疾病预后和指导安全性治疗疗法选择的标志物，而治疗期则需要可以预测治疗疗效的生物标志物，复发期则需要指导重复治疗方案选择的预后预测标志物（当前研究涉及的生物标志物详见图）。

图3  IBD疾病不同时期和相应的生物标志物

IBD患者出现症状前，会有漫长的临床前期。期间各种致病因子会对易感人群发生作用，肠道屏障功能被破坏，失调的肠道菌群侵入肠壁导致异常免疫反应，最终引发肠道炎症和溃疡。目前，IBD疾病进展分为四个阶段，包括风险期、疾病初始期、疾病扩展（演进）期和诊断期。钟捷教授表示，了解IBD疾病进展不同阶段的特征，将有利于未来找到阻止疾病发生和进展的方法。

IBD风险期 IBD的风险因素包括遗传因素、家族史、婴儿期暴露、环境暴露、生活方式和卫生、微生物感染等。欧美人群中有IBD家族史者（尤其一级亲属）罹患CD的风险高于UC；而22.5%的IBD患者合并其他免疫介导性疾病，其中80%会先发于IBD。临床医生需要重点关注这两类人群，给予密切监测。

IBD疾病初始期和疾病扩展期 肠道菌群失调是公认的最重要的IBD疾病发生的触发点。另外，黏膜屏障功能受损和免疫调节通路异常也是IBD疾病发生和进展的关键环节。在疾病扩展期，各种免疫激活导致了肠道炎症和组织进行性损害，这一时期经历数月到数年，平均2.3年；在此阶段，无症状内镜损害是重要证据。

IBD疾病诊断期 经内镜检查而诊断IBD的概率约为0.35%，其中部分患者2年前内镜检查均正常，提示内镜异常在2年内出现。此阶段，1/3确诊者存在隐窝结构变形，肉芽肿的病理检出率仅为4%。推测CD的初始机制异常和内镜下损害，分别始于症状前的3~5年和1~2年。

图4  IBD疾病临床前期不同阶段特征与预防策略

钟捷教授指出，要实现精准医学，需要从7个方面的核心内容入手，包括基础研究、临床研究、行为学/社会学、数字化记录、各种“组学”、计算机技术介入、疾病生物学网络。在对各种基础/临床/组学海量数据进行分析整合的基础上，进一步利用疾病生物学网络提出疾病发生发展机制或假设，分析各种致病因子的具体作用和动态变化。

精准治疗的核心是分子水平的基础研究，因此生物学标本是关键。生物学样本包括血样、内镜下取样、手术标本和粪便标本。根据不同研究的目的，获取生物学样本的时间点和频度不尽相同，例如评估疾病活动度、风险预后、临床分型的研究在初诊时就应收集样本，而评价复发、缓解、并发症和治疗反应的研究则应该在特殊节点采样。

组学研究在寻找生物标志物方面发挥重要作用。基因组学-转录组学-蛋白质组学-微生物组学-代谢组学-代谢产物组学-免疫组学，各组学间存在“内在”与“上下游”关联。钟捷教授认为，选择2-3个进行研究最有效、合理、可行和经济，同时强调相邻组学研究在逻辑、结果解释上更合理，尤在生物学机制探索、新药靶点选择方面更有益处。

精准治疗的实现需要在临床研究中加入更多、更合理的基础研究项目，主要是应该开展以基础研究为分类依据、对临床结果进行评估的研究。目前，已有很多围绕IBD精准治疗的研究，涉及临床类型识别、预后预测等方面（详见表3）。

表3  正在开展的IBD精准治疗相关研究

精准治疗是未来的方向，具有更科学化、数字化、精准化的特点；其中必将经历无限而难以想象的困难和艰辛；我国人口数量大，IBD发病率呈上升趋势，因此在IBD研究方面具有样本优势，可以针对启动期、上升期病因/病机进行探索研究。