功能性食管疾病的临床鉴别及诊断

消化医声：2016年更新的罗马Ⅳ标准中功能性食管疾病被分为五大类，分别是功能性胸痛、功能性烧心、反流高敏感、癔球症和功能性吞咽困难。其中，反流高敏感是新添加到罗马Ⅳ中的。那么在临床工作中，如何鉴别这五种功能性食管疾病呢？

肖英莲教授：在罗马IV标准中，功能性食管疾病的分类主要是根据症状来进行区分的。比如功能性胸痛，患者主要的症状是胸痛；功能性烧心主要的症状是烧心；癔球症主要是表现为咽喉的异物感或者是咽喉的阻塞感；吞咽困难是以吞咽的堵塞感作为主要的症状；而反流高敏感在临床上主要表现为有反流样症状，但是在内镜下并没有客观的反流性食管炎的证据。

在食管高敏感的诊断与鉴别中，我们还需要排除嗜酸性食管炎，以及食管动力障碍性疾病（可以通过食管测压来排除）。在这个基础上，我们再进行反流监测，如果反流监测在正常的酸暴露范围之内，但是有反流症状，而且相关反流指标为阳性，那就称为反流高敏感。

由此可以看出，临床上主要还是依靠症状和食管测压以及反流监测来进行功能性食管疾病的诊断和鉴别诊断。目前，食管黏膜阻抗技术可以用于甄别功能性食管疾病和胃食管反流病，但是对于功能性食管疾病的分型尚无特别有效的工具。

食管高敏感基础研究之肠道微生态与肠脑轴

消化医声：研究证实，反流性食管炎患者存在肠道菌群紊乱，并与反流性食管炎的发生进展及内脏高敏感密切相关，肠道菌群紊乱可通过“微生物-肠-脑”轴参与内脏高敏感的形成，目前研究成果有哪些？

肖英莲教授：功能性食管疾病与功能性胃肠病有相似的发病机制，即肠脑互动异常。

在功能性食管疾病的肠脑互动异常发病机制方面，目前研究已经发现存在中枢敏感和外周敏感两方面作用。外周敏感为机械性或者化学性刺激之后诱导某些症状的发生，其中TRPV1、ASIC3等受体的异常激活已被证明在外周敏感中发挥作用。

中枢敏感除了一些常见的离子通道被激活之外，还有一个非常突出的表现，就是脑功能区的异常活跃，也被叫作中枢的异常敏化。

除中枢敏感和外周敏感外，我们也关注到了在肠脑互动异常以及功能性食管疾病中存在肠道微生态的失衡。但是目前，更多研究聚焦在食管本身的微生态失衡，多数开展的是对食管黏膜进行的菌群分析。研究已经发现，功能性食管疾病患者，与真正的反流病患者比较，存在一些优势菌群的差异，但是这一类研究目前还是比较局限，并没有像肠易激综合征这一类疾病已经开展了广泛的肠道微生态的研究，所以这个领域还有待我们继续去开发和探索。

食管高敏感基础研究之病理生理学进展

消化医声：针对胃肠病理生理学机制新靶点的药物治疗研究，目前也在如火如荼的进行中，理化损伤因子对周围和中枢神经的敏化作用是食管高敏感机制研究的一大热点，目前研究进展如何？

肖英莲教授：事实上，基于外周受体敏化从而导致食管高敏感的发病机制，很多研究都希望能够找到可以改善患者症状的新药物。但是，现有的研究还比较有限，而且结果也并不如人意。例如，已有研究针对功能性食管疾病患者一些受体（例如：TRPV1、ASIC3）在食管黏膜上表达水平升高，使用受体拮抗剂来调节受体水平，观察对食管高敏感的改善效果。研究结果显示，使用TRPV1受体拮抗剂在动物研究上有一定的疗效，但是在人体的II期和III期的临床研究结果并不特别令人满意。因此，目前在食管高敏感治疗药物研发方面的进展仍比较欠缺。

对抑酸治疗无效的食管高敏感患者的临床管理

消化医声：对于胃食管反流病患者，在双倍剂量 PPI 治疗无效的患者中，高达 36%～38％的患者存在食管内脏高敏感，生理性的酸或非酸反流即可使患者产生反酸、烧心等症状，那么对于这类患者的临床处理原则是什么？

肖英莲教授：在临床上，会有一部分有反流样症状的患者，在给予了双倍剂量的PPI或者是优化了PPI后，甚至采用了最新的抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂之后，治疗效果仍然不尽如人意。对于这一部分患者，首先我们要确定他究竟是不是胃食管反流病，因此我们要进行一系列的评估，例如进行内镜检查，针对这些患者进行食管的活检，排除嗜酸性食管炎等疾病。其次，我们要做功能性食管的检查，例如食管测压来排除一些重度的动力障碍。第三步，我们要做反流监测，例如食管阻抗pH监测，这有助于我们甄别患者究竟是不是反流，还是功能性食管疾病。

如果患者确确实实还存在没有被控制的反流，对于这一部分患者，我们在与患者进行良好的沟通后，可以谨慎地选择抗反流的内镜下治疗，或者是抗反流的手术，有研究认为抗反流的手术是有一定效果的。如果此类患者经过了一系列的甄别，认为其不属于器质性疾病，而是功能性疾病，那么这个时候神经调节药就要派上用场了。

神经调节药在食管高敏感患者中的临床应用

消化医声：消化专科医师在神经调节剂药物种类选择、联合用药、调整剂量、确定疗程等方面缺乏理论和实践指导，您对此有何建议？

肖英莲教授：对于功能性食管疾病，神经调节药的使用其实是临床的一个难点。

在消化科主要会用到以下几类神经调节药：三环类药物、五羟色胺再摄取抑制剂以及五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，还有一些非典型的抗兴奋药等。现有文献证实，三环类的抗焦虑抑郁药在临床上治疗功能性食管疾病是有效的，比如丙米嗪、阿米替林治疗功能性烧心或者是功能性胸痛。

但是专门针对反流高敏感的研究，目前只有西酞普兰的一个大样本的临床研究，它是在一系列具有反流样症状的患者当中进行了筛选，最后筛选出了反流高敏感的患者，分别给予西酞普兰和安慰剂的对照研究。结果显示，神经调节药与安慰剂相比，其疗效获益超过了两倍，所以这在临床上是有证据的。

但是在临床使用的过程中，我们会发现神经调节药如果要做临床研究，其实难度是比较大的，首先患者的异质性非常高，另外每一位患者对不同神经调节药的接受程度会有所不同，而且每一位医生的用药习惯也会有所不同，这就造成了在功能性食管疾病的循证医学研究中很难有一个统一的治疗方案。这就更加要求我们在临床上要不断积累经验，并做好实际病例的治疗总结。依据我们的临床使用经验，对于功能性食管疾病，文拉法辛或者是艾司西酞普兰都是有一定疗效的。

我们在临床上使用神经调节药的时候，其实还有非常重要的一点，就是要结合患者的消化道躯体症状，比如说合并便秘的患者，我们要注意使用一些能够缓解便秘症状的神经调节药，若患者合并腹泻，我们可能要使用能够同时缓解腹泻的药物。所以目前神经调节药的应用可能更多的是个人经验的总结，大型的循证临床研究还是比较欠缺的。