房静远教授：这篇综述是受Nature Reviews Clinical Oncology期刊主编特邀约稿而撰写的。Nature Reviews Clinical Oncology期刊的文章多数都是邀请某一特定领域方向的专家进行撰写。此次，我们团队能有幸受到邀请来完成这样一篇综述，主要是基于团队此前在结直肠癌和肠道微生态方面做的一些工作。

晚期结直肠癌患者无法手术切除，需要给予免疫治疗，但是常会发生免疫治疗相关的不良事件（irAEs），例如免疫功能低下的结肠炎引发的腹泻、腹痛、发热等。如何解决因免疫治疗带来的不良事件，已经成为临床医生和基础研究者关注的热点话题。而肠道微生态，特别是肠菌和其代谢产物与很多疾病相关，包括结直肠癌。结直肠癌的发生以及治疗疗效，甚至治疗带来的不良反应都与肠道微生态密切相关。仁济消化肿瘤团队从2010年起就围绕结直肠癌与肠道微生态开展了系列研究。

2023年，我们曾在Cancer Research发表了一篇文章（Cancer Res.2023 Nov 15;83(22):3710-3725.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0605.）。在这项研究中，我们发现普拉梭菌可能预防免疫治疗相关结直肠炎。虽然研究并没有在人群中开展干预研究，但是动物实验结果强烈提示了这一结果。

在此次的特约综述文章的撰写中，我们进行了大量的文献回顾，从四个方面进行了阐述，包括：irAEs带来的临床挑战、胃肠微生态与irAEs的相关性、肠道菌群在irAEs中的潜在作用机制、肠道菌群在irAEs中的预测和治疗潜力。

房静远教授：临床队列研究和临床前数据表明，肠道菌群组成对irAEs的风险和严重程度有重大影响。具体到是哪些类型细菌菌属与irAEs相关，已经有了一些研究发现和共识，其中既有对irAEs有促进或加重作用的菌（例如：肠道拟杆菌、产毒性脆弱拟杆菌），也有能够起到保护作用的菌（例如：普拉梭菌、唾液乳酸杆菌）。

同样，对肠道菌群代谢物的研究也发现了“有益”代谢物（例如：短链脂肪酸中的丁酸盐）和“有害”代谢物（例如：琥珀酸过量）。

表1 与ICI应答和/或irAEs相关的关键肠道细菌

（表格来源：Roles of the gut microbiota in immune-related adverse events: mechanisms and therapeutic intervention. nature reviews clinical oncology. https://doi.org/10.1038/s41571-025-01026-w）

房静远教授：irAEs几乎可以涉及任何器官，但大多发生在微生物定植较多的部位，例如皮肤和胃肠道（例如免疫相关结肠炎），这表明微生物群参与了其发生机制。已报道的irAEs与肠道菌群组成和/或特定成分之间的相关性存在多种潜在机制，可以概括为以下五个方面：

a. 抗原交叉反应。在irAE相关微生物物种的基因组中，已鉴定出许多具有自身免疫原性潜力的肽模拟物。因此，自身抗原与微生物抗原之间的交叉反应可能是irAE的根本原因。

b. 肠道屏障破坏与肠道炎症易感性增加相关。某些细菌及其产生的有益代谢物已被证明能够改善肠道炎症，并通过影响紧密连接、黏蛋白生成和调节性T细胞（Treg）来增强肠道屏障的修复和完整性，从而可能减轻irAEs。

c. 免疫环境和稳态的调节。肠道菌群与免疫细胞之间的各种相互作用已被证实与irAEs相关。例如，双歧杆菌及其细菌代谢物，如短链脂肪酸（SCFA），可在回肠中诱导免疫抑制性Treg细胞，从而减轻结肠炎症和irAEs。粪杆菌属（Faecalibacterium prausnitzii）可抑制结肠髓系细胞浸润，从而改善免疫检查点抑制剂（ICI）诱发的结肠炎。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）已被证实可抑制结肠第3组先天淋巴细胞（ILC3）并消除ICI诱发的结肠炎。因此，这些细菌也与各种促炎细胞因子水平降低和抗炎因子（如IL-10）水平升高有关。

d. 微生物稳态的调节。粪菌移植（FMT）已成功应用于治疗激素难治性ICI诱导的结肠炎患者，并在接受治疗的患者中观察到肠道微生物重建。同样，补充普氏厌氧菌（F. prausnitzii）、双歧杆菌（Bifidobacterium）和吲哚-3-甲醛（3-IAld）可以通过重塑肠道菌群组成、促进微生物稳态，从而缓解ICI诱导的结肠炎。

e. irAE多种风险因素的相互作用。irAEs的风险因素有多种，包括既往自身免疫性疾病、抗生素使用和细胞因子水平，这些因素可通过与肠道菌群的相互作用发生改变；因此，某些菌群成分的富集或低表达可促进或预防irAEs。

图1  肠道菌群与免疫相关不良事件（irAE）间关联的机制

（图片来源：Roles of the gut microbiota in immune-related adverse events: mechanisms and therapeutic intervention. nature reviews clinical oncology. https://doi.org/10.1038/s41571-025-01026-w）

房静远教授：对肠道微生态与疾病关系的研究，就是希望能够最终实现两方面的临床应用，一方面是找到可以预警早诊或者预测预后的标志物，通常会组成一个panel或者建立一个模型；另一方面就是找到新的治疗靶点。

越来越多的证据表明，irAEs患者的肠道菌群组成经常发生改变。这些独特的肠道菌群特征可能作为irAEs的早期预警指标。将这些特征与ICI应答或耐药的微生物特征相结合，可能有助于指导接受此类药物治疗的癌症患者的管理。

目前，在irAEs的风险预测方面，尚无可用的panel或者标志物。但是一些相关细菌或代谢物的水平可能可以提示发生风险，例如琥珀酸过高可能可以提示患者发生irAEs的风险高。不过这离能够真正用于临床，还需要一个漫长的过程。

总体上而言，这方面是很好的研究方向，也为改善临床工作带来了一些希望。

房静远教授：考虑到肠道微生物及其代谢物在irAEs中的作用，调节肠道菌群也为改善irAEs的治疗提供了有希望的策略。此类调节的主要方法包括FMT、饮食调整以及益生菌、益生元和/或后生元，一些临床试验正在开展中，主要的研究进展如下：

两名激素和免疫抑制剂难治的ICI相关结肠炎患者通过FMT成功治疗，这就提示FMT在治疗irAEs方面具有潜力。几项正在开展的临床试验，包括NCT 04883762、NCT 06206707和NCT 03819296，正在评估FMT在ICI诱导的腹泻和/或结肠炎患者中的安全性和有效性。尽管FMT已被证明有效，但关于选择合适的供体、建立标准化且广泛可行的方案以及潜在的不良反应的问题仍然存在。 

较低水平的纤维或ω3消耗（西方饮食）和由此产生的微生物群与irAE的发生有关。在小鼠模型中，模拟禁食可以减少ICI诱导的irAEs，同时增强抗肿瘤免疫力。正在开展的临床试验（NCT 05832606和NCT 06438588）正在评估特定的饮食干预是否可以缓解irAE。

益生菌，包括经典的乳酸杆菌属和双歧杆菌属益生菌，以及下一代益生菌，如阿克曼氏菌、拟杆菌属和粪杆菌属菌株或细菌联合体，可能为改善irAEs和增强抗肿瘤免疫力提供潜在的策略。

益生元是指可被细菌代谢的膳食成分，例如抗性淀粉、果胶、菊粉、人参多糖和栗木鞣花素（castalagin）等，研究已证明其对肠道菌群及其相关代谢物具有有益作用。

后生元是指非活体微生物及其成分，例如SCFA、脂多糖和胞外多糖。后生元可能为irAEs提供另一种有前景的治疗方法，与益生菌和FMT相比，其稳定性和安全性均具有潜在优势。

此外，还可以使用一些特殊的抗生素来杀死某一些条件致病菌，实现微生态调节。我们团队在这方面正在开展一些工作，有两个临床试验正在进行中，其中一项II期试验将于今年（2025年）年底前结束。目前研究发现通过应用于针对具核梭杆菌的抗生素甲硝唑，能改善临床表型、临床预后，改善治疗，包括免疫治疗的疗效，但是能否直接改善irAEs，尚无定论。

另外，也有一些专家提出来用噬菌体治疗irAEs。但是，我认为这方面还仅能限于研究，要用于临床还需要非常长的周期，目前讨论这一应用为时过早。

总之，使用微生物调节来预防及治疗irAEs是我们很感兴趣的研究方向，希望能够最终成功将研究结果转化到临床应用，我们将与国内外同行一起继续努力。