CP作为慢性纤维炎症性疾病，病程迁延，病理变化复杂，肠道微生物群落组成也呈现独特特征。多项研究表明，CP患者伴随显著的肠道菌群失调，主要表现为多样性降低、潜在致病菌增多和有益菌减少。而造成这种失调的机制，目前尚未完全阐明。

1. CP患者肠道菌群特征：一项最近的荟萃分析纳入14项既往研究，包含了342例CP患者和649例健康对照者的粪便样本，分析发现CP患者菌群结构显著改变。在门水平上，厚壁菌门、拟杆菌门丰度显著降低，变形菌门增加。属水平上，机会致病菌如埃希氏菌⁃志贺氏菌属、克雷伯菌属、链球菌属显著富集，而产短链脂肪酸（short‑chain fatty acids，SCFAs）的共生菌如粪杆菌属、柯普雷球菌属、双歧杆菌属丰度下降。SCFAs合成相关保护性代谢通路，尤其是丁酸合成通路的活性降低，可能削弱肠道黏膜完整性。而脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）生物合成、磷酸转移酶系统及细菌侵袭上皮细胞通路显著富集，伴随血浆内毒素水平升高，可加剧代谢与免疫失调反应。将CP患者与胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）患者的肠道菌群进行比较，发现二者菌群组成无显著差异，提示肠道微生态失衡可能是CP向恶性转化的驱动因素。

儿童CP（children with CP, CCP）患者缺乏酒精、吸烟等环境干扰因素，成为研究宿主基因与肠道菌群互作的有利模型。Wang等通过16s rRNA测序分析了30例CCP患者与35例健康儿童的肠道菌群，结果显示CCP患者的α多样性显著降低，6个核心益生菌属（包括粪杆菌属、双歧杆菌属等）丰度显著下降，联合诊断AUC值达0.92（P<0.001）。CCP患者菌群代谢通路表现为核糖体活性、叶啉代谢及氨基酸合成通路减弱，而磷酸转移酶系统增强。通过分析宿主基因突变与菌群的特异性关联，发现携带CFTR基因特定突变（如I556V）的CCP患者丁酸球菌属丰度显著降低，肠屏障功能受损；而携带CASR、CTSB等相关基因突变的患者瘤胃菌科富集；未检出上述基因突变的CCP患者表现为韦荣球菌属丰度升高。CCP患者菌群失调不仅与成人CP患者具有共性，如厚壁菌门减少，更体现出宿主基因背景下的异质性。

2. CP菌群失调的形成机制：导致CP患者菌群失调的形成机制目前尚未阐明。现有研究提示可能的因素包括以下3个方面：

(1)胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI）：胰腺外分泌功能是决定肠道微生物群落组成的关键宿主因素。Frost等研究发现粪便胰腺弹性蛋白酶水平（一种评估胰腺外分泌功能的检测指标）对肠道菌群β多样性的影响显著强于年龄、身体质量指数、性别等其他宿主因素。宿主粪便胰腺弹性蛋白酶水平降低与30个菌属丰度变化相关，包括普氏菌属显著增加，拟杆菌属显著减少。另一项研究结合粪便样本和血浆代谢组学数据，发现胰腺弹性蛋白酶水平与菌群α多样性呈正相关，与28个肠道菌群类群显著相关，提示胰腺功能正常可维持微生物多样性。而PEI是CP患者的重要病理特征，可使菌群多样性显著降低，特定菌属过度生长导致菌群单一化。同时，胰腺分泌的抗菌肽减少可诱发小肠细菌过度生长综合征（small intestinal bacterial overgrowth syndrome, SIBO），致病菌丰度升高加剧肠黏膜屏障损伤，形成菌群失调的恶性循环。

(2)长期药物使用：部分CP患者因慢性疼痛需长期依赖阿片类药物（如吗啡和羟考酮）。阿片类药物不仅介导痛觉调节，还可直接作用于肠道神经系统，从而抑制肠蠕动、减少黏液分泌、改变肠道通透性，最终导致肠道菌群多样性降低和潜在致病菌富集。此外，广谱抗生素的滥用进一步加剧菌群失衡，特别是产SCFAs菌（如普氏栖粪杆菌、罗斯菌属）被选择性耗竭。

(3)酒精过量摄入：酒精过量摄入不仅是CP的重要病因，其致病机制还与肠道微生物失调密切相关。乙醇及其代谢产物（如乙醛）可直接损伤肠上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性；同时，酒精通过改变胆汁酸代谢和肠道氧化还原状态，优先促进兼性厌氧菌（如肠杆菌科）的生长，抑制专性厌氧菌（如双歧杆菌属）的增殖，诱发SIBO，加重营养吸收障碍，导致菌群进一步失调。Ciocan等研究发现酒精性CP患者肠道中克雷伯菌属、肠球菌属和假单胞菌属等条件致病菌丰度显著升高。

微生物群落通过肠⁃胰轴形成复杂网络参与CP病程。目前研究表明，微生物生态失衡打破了肠道黏膜抵御病原体的防线，通过多种机制加剧胰腺内、外分泌功能障碍，并加速胰腺纤维化进程。

1. 对胰腺外分泌功能的损害：肠道菌群可通过脂质、氨基酸等代谢物水平调节胰腺外分泌功能。研究表明，约50%的胰液分泌由非胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）依赖的肠内刺激介导。Li等发现肠道肠嗜铬细胞通过释放5⁃羟色胺（5⁃hydroxytryptamine, 5⁃HT），激活迷走神经传入末梢的5⁃HT受体，介导非CCK依赖的胰液分泌。对大鼠联合使用CCK拮抗剂和5⁃HT受体拮抗剂可抑制94%的胰液分泌。肠道孢子形成菌产生的SCFAs如丁酸可刺激肠嗜铬细胞的色氨酸羟化酶1表达，促进5⁃HT合成。而CP患者常伴随菌群多样性降低，SCFAs生成减少从而影响5⁃HT水平，进一步损害胰腺外分泌功能。

胰腺导管上皮通过紧密连接蛋白（ZO⁃1、Occludin）和腺泡细胞分泌的Cathelicidin相关抗菌肽（cathelicidin‑related antimicrobial peptide, CRAMP）构成保护胰腺的物理和化学屏障。当这些局部防御机制紊乱时，机会性致病菌更易定植于胰腺，导致免疫系统异常激活，从而影响胰腺外分泌功能。研究提示，肠道菌群代谢产物SCFAs可调控CRAMP，从而影响胰腺稳态。Ahuja等通过构建胰腺腺泡特异性敲除Orai1（一种关键钙离子通道）的小鼠模型，发现Orai1敲除可使胰腺CRAMP分泌显著减少，无法抑制肠道致病菌生长，导致小鼠肠道屏障通透性增加，细菌移位至胰腺，引发严重感染。

此外，一项纳入336例CP患者的荟萃分析表明，36%CP患者存在SIBO，CP患者发生SIBO的风险是对照组的4.1倍。细菌过度生长不仅干扰营养物质消化和吸收，同时消耗维生素B12和铁离子，导致营养素缺乏。临床上SIBO常引起CP患者腹泻、营养不良和代谢障碍，且无法通过单纯胰酶替代治疗缓解。

2. 对胰腺内分泌功能的损害：研究表明肠道微生物在糖尿病的发生发展中发挥重要作用。通过发酵不可消化的膳食纤维，肠道微生物产生的终产物SCFAs可进入循环，结合包括肠道、肝、脂肪组织、肌肉、胰腺和大脑等组织中的G蛋白耦联受体（g⁃coupled protein receptor, GCPR），改善胰岛素敏感性和抑制炎症。其他主要肠道微生物产生的代谢物胆汁酸是多种蛋白质受体的配体，如法尼醇受体（farnesoid X receptor, FXR）、GCPR5等，参与肝脏脂肪沉积、炎症过程和胰岛素抵抗。

糖尿病患者肠道菌群特征表现为多样性降低，产SCFAs菌减少，条件致病菌如大肠杆菌、肠杆菌目富集。微生物有害代谢产物如LPS对多种免疫相关受体具有高亲和力。当LPS与巨噬细胞上的LPS结合蛋白结合时，可激活Toll样受体4（toll⁃like receptor 4, TLR4）通路，促进活性氧和一氧化氮产生，引发慢性炎症反应。Koh等发现，从组氨酸衍生的微生物代谢物丙酸咪唑在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者门静脉中升高，进一步证实丙酸咪唑可通过激活mTORC1通路抑制胰岛素受体底物，从而破坏胰岛素信号传导。此外，部分菌株促进支链氨基酸（branched‑chain amino acids, BCAAs）积累，蛋白质发酵过程产生的BCAAs衍生有毒代谢物如甲酚，可引起异位肝脂肪堆积和胰岛素抵抗。

尽管1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）和T2DM的微生物失调已被广泛研究，但继发于PEI的胰源性糖尿病即3c型糖尿病（type 3c diabetes mellitus, T3cDM）的菌群特征呈现出显著独特性。一项基于印度糖尿病患者的粪便16s rRNA测序研究发现，T3cDM患者的肠道微生物群与T1DM和T2DM患者存在显著差异。T3cDM患者的物种丰富度显著高于T1DM和T2DM患者，具有包括Nesterenkonia sp.AN1、Clostridium magnum、Acinetobacter lwoffii等独特菌属，同时益生菌如产丁酸盐菌显著减少。T3cDM的独特菌群特征提示与PEI直接相关，CP导致的消化酶和CRAMP缺乏，为特定菌群提供了繁殖环境。

3. 加剧CP纤维化进程：当CP发生时，巨噬细胞、树突状细胞和CD4⁺ T细胞等免疫细胞在纤维化区域聚集，释放的炎症递质可激活胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells, PSC），或触发促炎信号通路，从而加剧胰腺损伤与纤维化进程。M2型巨噬细胞与PSC紧密相邻，促进胰腺纤维化，同时活化的PSC能分泌单核细胞趋化蛋白‑1，进而促进单核细胞募集及巨噬细胞向胰腺微环境的浸润与极化。Pan等发现革兰阳性菌的破坏会降低SCFAs水平并损害肠道屏障功能，从而导致胰腺纤维化加剧、单核细胞募集和M2型巨噬细胞极化，而补充SCFAs可改善上述情况，从而缓解CP进展。此外，LPS不仅通过激活巨噬细胞加重胰腺炎症，还可诱导PSC活化，通过NF⁃κB通路加重胰腺纤维化。Liu等发现，小鼠CP模型中肠道菌群失调可通过激活白介素⁃6（interleukin⁃6, IL⁃6）、肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor⁃α, TNF⁃α）等促炎因子，抑制调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）抗纤维化功能，同时促进CD4⁺ T细胞分化为Th17，加剧胰腺炎症⁃纤维化进程。研究表明，PSC表达钠⁃牛磺胆酸共转运多肽，该转运体介导胆汁酸的钠依赖性内流。肠道菌群失调可改变胆汁酸谱，胆汁酸不仅通过FXR途径促进腺泡细胞凋亡，还可刺激PSC触发钙库耗竭依赖性钙内流，导致钙超载和坏死。PSC中极低密度脂蛋白受体通过增强脂蛋白代谢，促进细胞内脂质积累，进而诱导IL⁃33的表达和释放，后者可强烈诱导胰腺2型天然淋巴细胞引发2型免疫反应，同时伴随PSC自身激活，最终加重胰腺纤维化。

肠道微生物在CP的发生和发展中扮演关键角色，靶向调控肠道菌群为CP管理提供了新的治疗方向。通过SCFAs、益生菌、益生元等补充干预，可有效调节肠道微生态平衡，增强肠屏障功能，缓解胰腺纤维化，并抑制系统性炎症反应。

1. 代谢产物：研究证实，CP患者SCFAs产生菌丰度降低，外源性补充SCFAs可显著减缓胰腺损伤。Li等发现通过补充菊粉膳食纤维，可显著缓解高脂饮食小鼠的胰腺坏死与炎症浸润。进一步实验验证了SCFAs中的丁酸发挥主导作用，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）增加组蛋白H3乙酰化，促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，表明“菌群⁃SCFAs⁃巨噬细胞极化”通路在胰腺炎中的保护作用。在L⁃精氨酸诱导的大鼠CP模型中，丁酸钠通过抑制HDACs活性，降低氧化应激、氮毒性及炎症反应，可显著缓解胰腺损伤和纤维化。研究表明，高脂肪、低纤维的西方饮食可导致小鼠微生物群多样性降低，丁酸盐产生菌减少，诱导坏死性胰腺炎，导致死亡率显著升高；而补充丁酸盐可显著修复肠道屏障功能、抑制细菌移位，降低死亡率并改善预后。

2.益生菌和益生元：益生菌是指适当剂量摄入时能够为宿主提供健康益处的活性微生物，而益生元则是能选择性刺激肠道益生菌生长的不可消化食物成分。近年来，益生菌与益生元在改善胃肠道及全身性疾病方面展现出重要潜力，它们通过促进肠道微生物发酵产生SCFAs如丁酸盐等，这些代谢产物不仅能够维持肠道屏障完整性，还具有抗炎和免疫调节作用，从而间接改善胰腺炎相关的代谢紊乱和炎症反应。

鼠李糖乳杆菌作为常用益生菌，通过调节肠道菌群稳态、促进抗炎因子IL⁃10分泌及平衡Th1/Th2免疫应答，在肺、肝脏、肾脏等组织中发挥多机制抗纤维化作用。研究发现，在小鼠CP模型中，鼠李糖乳杆菌FSJ13通过富集产丁酸盐菌群、提升丁酸盐水平，进而激活成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）介导的转化生长因子⁃β/Smad2/3通路负调控作用，可显著减轻胰腺纤维化程度。此外，灵芝多糖作为一种益生元，不仅能增强超氧化物歧化酶活性和总抗氧化能力，还通过抑制促炎因子如TNF⁃α的表达及羟脯氨酸水平延缓CP进展，且能恢复胰酶的分泌功能，并优化肠道菌群结构。

3.粪菌移植：粪菌移植（faecal microbiota transplantation, FMT）是一种通过将健康供体粪便中的功能菌群移植至患者肠道，以重建其肠道微生态平衡的治疗方法。该技术不仅能够纠正肠道微生物失衡，还能通过调节菌群代谢产物影响宿主的局部和全身免疫应答。健康供体来源的FMT能够有效改善CP小鼠肠道菌群失衡，减少胰腺组织中的CD4⁺ T细胞和巨噬细胞浸润，显著减轻CP中的胰腺损伤和缓解纤维化进程。CP导致脂质代谢异常，进而加速胰腺纤维化。研究发现，使用他汀类药物疗法靶向脂质代谢，可维持肠道内稳态，并阻止病原菌从肠道向胰腺迁移，进而通过CD8⁺ T细胞依赖的方式减轻胰腺纤维化。通过FMT重建肠道微生态，或口服补充他汀类药物相关的肠乳杆菌，可通过影响巨噬细胞与肠道上皮细胞的相互作用，减轻上皮损伤并抑制细菌迁移，最终缓解CP进展。

综上所述，CP患者存在显著肠道菌群失调，表现为菌群多样性降低、致病菌增多及产SCFAs的有益菌减少。这种失调通过肠⁃胰轴相互作用加剧CP病理进程：一方面，胰腺外分泌功能不全和长期药物或酒精摄入导致菌群紊乱，细菌代谢产物（如LPS）破坏肠道屏障，诱发细菌移位和全身炎症；另一方面，菌群失调减少SCFAs合成，削弱其对免疫调节和胰腺功能的保护作用，共同促进胰腺炎症、纤维化及内分泌功能障碍（T3cDM）。基于此，靶向肠道微生物的干预策略（如补充SCFAs、益生菌和益生元及FMT）可通过重建微生态平衡、减轻炎症和修复肠屏障，为CP治疗提供新方向。但其临床转化应用仍面临挑战：

（1）丁酸盐等代谢产物补充虽可显著抑制HDACs、促进巨噬细胞M2极化和减轻氧化应激，从而缓解胰腺损伤与纤维化，但临床应用受限于代谢稳定性、递送效率及长期疗效的不确定性；

（2）益生菌和益生元可通过多靶点机制恢复菌群平衡、增强SCFAs生成、激活FGF21⁃TGFβ/Smad抗纤维化通路及改善抗氧化能力，但由于益生菌的作用具有高度的菌株特异性，且益生元对严重PEI患者耐受性差，因此其应用受到限制；

（3）FMT作为根本性重建策略，可减少胰腺免疫浸润并延缓纤维化，但其效果受供体筛选标准化缺失、长期安全性未明及CP特有环境（如PEI、阿片类药物使用）干扰定植的制约，临床转化证据仍较初步。

因此未来研究的重点可聚焦以下几个方向：

（1）多维度组学与空间互作解析：整合宏基因组学、代谢组学和单细胞转录组/空间转录组技术，动态绘制CP病程中菌群⁃宿主互作的三维图谱，重点利用微生物原位成像技术（如FISH⁃seq）及胰腺组织单细胞测序，揭示特定微生物定植区域中PSCs、巨噬细胞等与肠道菌群代谢物（如SCFAs）的直接互作机制；

（2）个体化治疗策略升级：结合宿主基因突变谱（PRSS1/SPINK1/CFTR）与粪便微生物组学数据建立多模态预测模型，实现基于病因分型和并发症（PEI/T3cDM）的精准分群治疗；

（3）精准治疗手段优化：开发响应胰腺微环境的工程化益生菌，用于靶向递送抗炎因子或SCFAs前体，联合酶替代治疗改善PEI相关菌群失衡，探讨菌群代谢产物的最佳治疗窗；

（4）跨学科融合与转化路径：构建“患者⁃类器官⁃动物”三元验证体系，通过器官芯片模拟肠⁃胰屏障功能，结合人工智能辅助的微生物组大数据挖掘，建立可量化的菌群干预疗效评估标准。

通过攻克上述科学问题，靶向肠道微生物的CP治疗有望突破传统疗法的局限，为改善患者预后提供新的治疗范式。

转自：中华胰腺病杂志