结直肠癌是严重危害人类健康的常见消化道恶性肿瘤，目前已成为全球第二大癌症死亡原因。结直肠癌传统的治疗方式包括手术治疗、化疗和放疗。近来，多种消化系肿瘤微环境内微生物失调的发现拓宽了研究范围，肠道微生态也愈发受到重视。那么，肠道微生态与结直肠癌之间存在何种关联，对其早诊早治有何裨益？为此，消化医声特邀上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授，共同探讨肠道微生态为结直肠癌未来诊疗带来哪些可能性。
结直肠癌诊疗现状
现阶段我国关于结直肠癌流行病学情况还没有准确的数据，但从近年来发病率来看，整体仍呈现持续上升的趋势，以每年4.2%的速度迅速增长，已然跃居成为我国消化系统发病率第1位的恶性肿瘤，尤其是50岁以下人群结直肠癌的发病情况不容乐观。
早发性结直肠癌（EO-结直肠癌）是指患者年龄小于50岁即被诊断为结直肠癌，其发病率在大多数发达国家处于上升趋势，而我国的发病情况与美国相似。美国作为一个典型的发达国家，近20年结直肠癌总体发病率是下降的，但唯独EO-结直肠癌的发病率是上升的。分析其中的原因发现，在遗传因素、环境因素以及生活方式改变等常见发病原因中，环境因素中的饮食摄入与EO-结直肠癌的发生具有显著相关关系，可能机制是饮食引发了肠道微生态的紊乱，进一步导致了EO-结直肠癌的发生。
结直肠癌筛查是降低结直肠癌发病率与死亡率的重要举措。近年来，我国也愈发重视结直肠癌的筛查工作，很多地区省市，包括天津、上海、浙江和广州等地，由政府组织了全人群的结直肠癌筛查项目，但是尚未在全国范围内开展，如能实现全国性的筛查，必将有益于发现更多的结直肠腺瘤与早期结直肠癌。基于结直肠癌“早诊早治”原则，对于筛查出的结直肠腺瘤和早期结直肠癌给予及时处理，有利于降低结直肠癌的整体患病率与死亡率。结直肠癌早筛早诊早治理念的推广实践得益于国家政府的高度重视，也离不开医务工作者与社会工作者的积极健康宣教。通过宣教大幅提高了全民健康意识，目前很多人会在体检时主动要求进行肠镜检查，这也为结直肠癌早诊早治打下了很好的基础。
肠道菌群与结直肠癌的关系
肠道菌群是肠道微生态中一个重要的组成部分，也是结直肠癌发生的特殊环境因素，能够影响结直肠癌的发生与疾病进程，同时也可以作为结直肠癌早期预警及预后预测的标志物，甚至有助于结直肠癌的早期诊断；当然想要将肠道菌群应用于结直肠癌的预防或为治疗提供一些新的靶点，需要更为充实的证据支持。
近些年，关于肠道菌群与结直肠癌方面的进展有很多，房教授结合自己团队的研究结果，将主要进展总结如下：
具核梭杆菌促进结直肠癌免疫治疗耐药。2017年，房教授研究团队就已发现接受免疫治疗的结直肠癌患者粪便或黏膜组织中具核梭杆菌的含量较高，提示具核梭杆菌可以预测患者手术后的化疗是否发生耐药。2023年，房教授团队再次发文证实免疫治疗无应答的结直肠癌患者，尤其是无法手术治疗的4期结直肠癌患者，其粪便具核梭杆菌丰度升高及血清琥珀酸含量增加，这与患者不良预后相关。以上研究结果提示，通过根除具核梭杆菌这一特殊致病菌，或可改善手术后的化疗耐药，从而提高患者免疫治疗的效果。
某些菌种的高丰度，可以早期预警结直肠癌或者对疾病进行分期。这方面的研究不仅仅是聚焦于具核梭杆菌，还包括产毒性脆弱拟杆菌、共生梭菌等。
目前，无论是国内研究团队还是国际上的研究人员都在积极探索肠道菌群在结直肠癌诊疗中的作用，房教授也希望未来能够通过分析肠道细菌等肠道微生态的菌种、丰度变化，对结直肠癌进行早期预警、早期诊断，甚至能够将作为预测、治疗的新靶点。
结直肠癌防控新方法
小檗碱能够预防结直肠腺瘤摘除后复发
早在2020年，房教授团队已在Lancet-GH杂志发表过一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究，该研究是由房教授牵头、7家医学中心的消化科合作开展。该研究当时仅仅证实小檗碱确实可以预防结直肠腺瘤摘除后的再发，但其预防的具体机制还在进一步探索中。2023年8月9日，Chinese Medical Journal在线发表了房教授研究团队关于小檗碱预防结直肠癌具体机制的研究论文，该研究证实小檗碱通过调节小韦荣氏球菌从而抑制B细胞活化，进而延缓结直肠癌的肿瘤进展，有助于结直肠癌的预防。
同时，房教授团队也发现小檗碱能够提高艾克曼菌（Akkermansia）的富集，而艾克曼菌作为一个新型益生菌，其载量的增加能够改变肠道微生态，但其具体机制较为复杂，进一步的研究工作还在进行中。
房教授期待以临床研究结果为导向进行具体机制的探索，进而助力扩大临床应用范围，提高治疗效果。
肠道菌群调控在结直肠癌中的发展前景
关于结直肠癌早期预警、预后预测标志物方面的探索，房教授团队已经开展了十余年，期望能够有助于结直肠癌的早诊早治，但目前发展的还不够成熟。以胃癌为例，房教授研究团队于2022年首次发现并揭示了胃癌患者粪便标本中富集咽峡链球菌（Sa）及星座链球菌（Sc），二者或可成为预警胃癌及其癌前病变的无创生物标志物，该研究成果已获得国家专利并成功转让，正在开发商业化试剂盒。
此外，国际上关于结直肠癌的研究可谓是百花齐放，其中我国香港中文大学的于君教授团队一直致力于结直肠癌发病机制、治疗靶点等方面的探索研究，她们的研究发现片仔癀能够抑制结直肠癌的发生，同时她们的研究还阐释了高可溶性纤维促进结直肠癌发生的机制，于君教授团队在此方面还有很多的重磅研究成果。
房教授团队也在尝试发掘结直肠癌预防和治疗的新靶点，例如他们的研究发现可以应用甲硝唑根除具核梭杆菌从而改善化疗患者的耐药性，甚至有利于提升免疫治疗的疗效。房教授表示，部分相关研究尚在临床验证中，期望未来能够提交满意的研究成果，从而为一些国际指南或专家共识的更新提供数据支持。
最后，房教授指出，当前国际上对肠道微生态及相关疾病的研究开展的较为宽泛，不仅仅局限于消化系统疾病，代谢性疾病、中枢神经系统疾病、免疫相关疾病也是关注的焦点。房教授在此提醒大家：研究的开展要遵循科学、立足科学，因此，无论是临床研究还是转化医学研究，试验/实验设计一定要有充足的证据作为支撑，同时还需要考虑是否与患者利益息息相关，这才是符合我国国策的科学研究！
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