HTG⁃AP复发的定义为在符合HTG⁃AP诊断的基础上，同时符合复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）的诊断。一项专家共识将RAP定义为患者AP发作次数≥2次，两次发作间隔时间至少≥3个月，且发作间期胰腺炎相关症状和体征完全或基本消失，发作间期无胰腺形态及功能改变。但笔者在临床工作中观察到，HTG⁃AP患者好转出院后最早可在1周内复发，因此定义中复发的间隔时间值得商榷。此外，对于初次发作AP且病因诊断为HTG的患者，仍有可能在复发时合并胆源性或酒精性病因，需加以借鉴。

一项荟萃分析显示，首次发作后HTG⁃AP的复发率为30%，这与以往文献报道的HTG⁃AP复发率（16%~32%）一致。但该荟萃分析大多为回顾性研究，存在样本量少、入组偏倚、随访时长不一、HTG⁃AP和复发的诊断不同等局限性和异质性。笔者所在中心一项前瞻性队列研究纳入了317例初发HTG⁃AP患者，结果显示患者12个月和18个月的累积复发率分别为8%和22%。另一项在中国人群中进行的多中心、前瞻性随访研究得到了类似的结果，满2年随访的161例初发HTG⁃AP患者的复发率为23%，复发患者的生活质量明显下降，且均需再入院治疗。对于HTG⁃AP长期随访（>2年）的复发率和远期并发症尚缺乏研究。

HTG⁃AP的复发与持续的脂质代谢紊乱密切相关。一项纳入了171例重症HTG⁃AP患者的回顾性研究表明，血清三酰甘油（triglyceride, TG）峰值水平>33.87 mmol/L（3 000 mg/dl）和TG长期控制不达标（>5.65 mmol/L）是HTG⁃AP复发的独立预测因素，且TG水平的降低与复发风险的降低有一定相关性。此外，该研究发现，与TG<5.65 mmol/L的HTG⁃AP患者相比，TG>5.65 mmol/L的患者复发风险增加近1倍（HR=1.79,95% CI 1.47~2.18）。HTG主要包括原发性和继发性。原发性HTG通常涉及脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）及其相关调控蛋白如载脂蛋白C⁃Ⅱ（apolipo protein C⁃Ⅱ, ApoC⁃Ⅱ）、ApoCvⅢ的基因突变或功能缺陷，导致TG清除效率下降，进而使血清TG持续升高。继发性HTG的影响因素则包括代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、妊娠、甲状腺功能减退）以及某些药物（如糖皮质激素、雌激素、抗精神病药物等）的使用。这些继发因素通过促进脂肪合成或抑制LPL活性，进一步加剧TG升高，从而增加AP的风险。

在TG水平显著升高的情况下，胰脂肪酶水解TG产生大量游离脂肪酸（free fatty acids, FFA），过量的FFA具有较强的细胞毒性，能够直接损伤胰腺腺泡细胞和血管内皮细胞，导致胰腺局部缺血和酸性环境的形成，进而激活胰蛋白酶原，诱发腺泡细胞自身消化。此外，HTG患者血液处于高凝状态，胰腺毛细血管床内大量沉积的FFA和乳糜微粒可导致毛细血管堵塞并诱发胰腺微循环障碍，加之血小板聚集导致血栓素A2和前列环素比例失衡而进一步加重胰腺微循环障碍。FFA的累积还可诱导炎症递质释放，引起瀑布样炎症级联反应，进而导致细胞膜受体活性改变及细胞器破坏，造成胰腺腺泡细胞损伤甚至多器官功能衰竭。遗传因素在HTG⁃AP的发病中也起着重要作用，研究发现，囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR）突变、变异、单倍型及肿瘤坏死因子启动子多态性可能是HTG⁃AP的潜在发病机制。目前，CFTR变异已作为我国HTG患者易患AP的预测因素。

HTG⁃AP患者常伴有糖尿病或继发胰腺炎后糖尿病，血糖控制不佳不仅可导致TG增高，同时也是HTG⁃AP复发的重要危险因素。研究表明出院后短期血糖水平≥7.0 mmol/L的患者HTG⁃AP复发率是血糖<7.0 mmol/L患者的3.3倍。Ding等的研究也表明，糖尿病史（HR=2.6，95%CI：1.3~5.1）是HTG⁃AP复发的潜在预测因素。1型糖尿病患者体内胰岛素含量缺乏，可降低LPL活性，使脂肪组织对TG的摄取减少，导致血清TG水平升高；而2型糖尿病由于胰岛素抵抗，对脂肪分解作用的抑制减弱，FFA生成增多，进入肝脏转化为TG，导致TG和极低密度脂蛋白过量产生，从而增加HTG⁃AP的风险。

此外，酗酒、吸烟等不良生活方式以及遗传相关因素如累积遗传风险和存在甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1, GPIHBP1）自身抗体，也是HTG⁃AP复发的独立危险因素。酒精通过促进极低密度脂蛋白生成升高血清TG水平，长期过量饮酒显著增加HTG患者的TG水平及AP风险。研究表明，吸烟是HTG⁃AP复发的独立危险因素（HR=6.3，95%CI：1.3~29.8），吸烟可通过增加氧化应激和促炎细胞因子加重胰腺腺泡细胞损伤和胰腺钙化，且尼古丁可能在胰腺中大量积聚，并参与调节脂质过氧化。但重度与轻度吸烟者HTG⁃AP复发率差异无统计学意义。遗传因素也会影响HTG⁃AP的复发，一项孟德尔随机化研究发现，通过抑制LPL功能的遗传变异即可升高TG，从而增加HTG⁃AP风险，TG水平每升高1 mmol/L，发生AP的风险即增加（OR=1.09，95%CI：1.05~1.14）。GPIHBP1是毛细血管内皮细胞的糖脂锚定蛋白，可与LPL结合并参与其运输，而GPIHBP1自身抗体可阻止GPIHBP1与LPL结合，导致严重的HTG。Zhang等的研究发现，GPIHBP1自身抗体阳性是HTG⁃AP 2年内复发的独立危险因素。

目前关于HTG⁃AP复发的危险因素相关研究多为小样本的研究，且缺乏长期随访数据。笔者认为（1）出院后患者的TG水平、饮食运动的控制情况与复发的关系尚未完全阐明，可以通过长期随访的队列研究进一步明确；（2）中国人群的遗传基因与复发的关系值得研究，需要临床与基础相结合才能阐释中国人群HTG⁃AP高发生和复发的遗传原因；（3）尽管研究的危险因素很多，但缺乏风险评分或预测模型，因此需尽快开发风险评估工具，以便在出院后或在随访期间动态预测患者的复发风险，更好地对患者进行出院后管理。

控制TG水平是预防HTG⁃AP复发的主要途径。生活方式干预是预防复发的基石。对于生活方式调整后TG仍控制不佳的患者，应辅以降脂药物。

1. 降脂目标：目前关于预防AP复发的最佳TG降脂目标仍存在较大争议。美国心脏病协会（AHA）、国际血脂协会（NLA）以及我国血脂异常管理指南均建议，当TG超过5.65 mmol/L（500 mg/dl）时需启动降脂干预，以预防AP。然而，2012年内分泌协会（ES）和2016年欧洲心脏病和动脉粥样硬化协会（ESC/EAS）则分别将这一阈值定为11.29 mmol/L（1 000 mg/dl）和9.93 mmol/L（880 mg/dl）。此外，也有研究表明，更低的TG降脂目标可能更能降低AP的发生或复发风险。Pedersen等进行了一项长达6.7年的前瞻性研究，共纳入了116 550例研究对象，结果表明非空腹TG每增加1 mmol/L，AP的风险增加1.17倍，提示即使是轻中度升高的TG水平也与AP风险有关。另一项回顾性研究提示门诊TG水平升高（≥1.7 mmol/L）是HTG⁃AP复发的危险因素。TG控制得越低可能与更低的复发有关，但同时也增加了降脂药的使用，从而增加药物相关不良反应和经济成本。因此最佳的TG目标水平仍有待研究。目前笔者所在课题组牵头开展进行的一项全国多中心随机对照试验（REDUCE研究）旨在探讨强化血脂干预（TG目标为<1.7 mmol/L）对降低HTG⁃AP复发的有效性和安全性（ChiCTR2300073483）。相信该研究结果将为TG管理提供更高级别的证据支持，并有望为制定更为精准的TG控制目标提供依据。

2. 生活方式干预：生活方式的改变主要包括（1）调整饮食结构。规律饮食、避免暴饮暴食。建议患者减少饱和脂肪酸和碳水化合物的摄入，增加富含ω⁃3脂肪酸的饮食。（2）规律运动。建议患者每周5~7 d进行中等强度的运动，每次持续30 min以上。研究显示，运动可使TG水平降低7%~30%，效果与运动的形式、时间和强度相关。（3）控制体重。体重的管理是降低TG水平的有效途径。研究表明，体重每减少1 kg，血清TG水平可降低约8 mg/dl。（4）严格戒烟戒酒。酒精是导致TG水平升高的重要原因，HTG⁃AP患者应严格戒酒。戒烟对改善代谢状况具有积极作用。

3. 降脂药物：目前常用的口服降脂药物包括贝特类、他汀类、烟酸、ω⁃3脂肪酸。贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特）是降低TG的首选一线治疗药物，它通过促进脂蛋白分解和抑制肝脏TG合成与分泌来发挥作用，但在使用期间需警惕横纹肌溶解或肌病的风险，特别是与他汀类药物联合使用时。他汀类药物的降TG效果较弱，不应作为单一疗法使用，但可以增强贝特类药物的降TG作用，可在重度HTG患者中与贝特类药物联合使用。烟酸类药物虽然也可降低TG，但其不良反应较明显，患者常出现皮肤潮红和瘙痒等症状，因此临床应用受到限制。ω⁃3脂肪酸不良反应较少，尤其适用于妊娠期HTG⁃AP患者的TG控制。此外，一些新型降脂药物正在研究中。其中，培马贝特是一种选择过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor⁃α，PPAR⁃α）激动剂，与传统贝特类药物相比，培马贝特对PPAR⁃α具有更高的亲和力和选择性，且在降低TG效果和肝肾安全性方面均优于非诺贝特。

4. 基因治疗：基因治疗目前仍处于临床试验阶段，主要通过反义寡核苷酸、siRNA以及腺病毒注射等手段调控基因表达，进而影响TG水平。这类治疗手段具有高度特异性，并且有望进一步提高药物治疗的效果，但目前仅用于特定基因突变的HTG。几种针对LPL通路的新药物已经进入临床研究阶段，包括抑制ApoC⁃Ⅲ和血管生成素样蛋白3(angiopoietin like protein 3， ANGPTL3)的药物。其中，反义寡核苷酸药物Volanesorsen是一种ApoC⁃Ⅲ抑制剂，可用于降低重度HTG患者的血清TG水平。在COMPASS试验、APPROACH试验和BROADEN试验中，Volanesorsen不仅显著降低了TG水平，还减少了HTG⁃AP的风险。另一种靶向肝脏的siRNA药物Plozasiran也是ApoC⁃Ⅲ抑制剂，其在家族性乳糜微粒血症综合征患者中开展的Ⅲ期临床研究（PALISADE试验）结果显示，该药物可有效降低TG水平并减少AP的发生率。此外，Evinacumab是一种针对ANGPTL3的人类单克隆抗体，已在美国获批用于治疗家族性高胆固醇血症患者。一项Ⅱ期临床研究结果显示，Evinacumab可降低严重HTG患者27.1%的血清TG水平。虽然上述基因治疗药物尚未在我国上市，但基因治疗作为一种前景广阔的治疗手段，具有巨大的潜力。

出院后患者管理对于预防HTG⁃AP复发至关重要，但当前HTG⁃AP患者出院后的随访管理面临以下主要问题：（1）主观随访依从性差。由于HTG⁃AP初发患者大多为轻症胰腺炎，且出院后TG水平大多可恢复至基本正常。此外，患者对HTG⁃AP复发缺乏认知和防范意识，这些因素导致多数患者在出院后缺乏随访的主动性。Wu等的研究表明，仅38%的HTG⁃AP患者在出院30 d内至门诊进行复查并监测TG水平。随着时间的延长，随访依从性更差，最终导致对TG水平的监测不足，同时影响饮食和药物等干预的实施。（2）疾病管理依从性不足。大多数患者即使在住院期间接受了健康教育，出院后在缺乏医护人员监督的情况下，仍难以长期坚持健康的生活方式和药物治疗。这与患者自身不重视、药物不良反应或经济因素等有关。笔者所在课题组前期的研究发现，在出院的293例初发HTG⁃AP患者中，59.4%的患者服用降TG药物的时间不到1个月，仅22.9%的患者服药时间超过12个月。

笔者所在中心在AP的全病程管理方面积累了丰富经验。笔者建议对出院后患者进行动态随访，并根据患者情况和医疗资源进行个体化随访。（1）首次随访：患者在出院后2周~1个月内应进行首次随访，旨在评估病情、发现并处理HTG高危因素、评估药物依从性以及生活方式。早期随访对于发现潜在问题、及时调整治疗方案并加强患者健康教育至关重要。（2）短期随访：在出院后的第3个月、第6个月和第12个月分别进行随访，以密切监测患者的血脂、血糖等相关指标，继续鼓励患者坚持良好的饮食和运动习惯，警惕降脂药物相关的不良反应，必要时调整药物和治疗方案。（3）长期随访：对于病情稳定、血脂和血糖控制良好且无需服用降脂药物的患者，在出院满1年后，随访频率可以调整为每年1次。（4）个体化随访：对于合并糖尿病、代谢综合征或既往反复AP发作的高危患者，应考虑进行更频繁的随访（如每3个月1次）。此外，对于在三级医院就诊之后回到当地的患者，鼓励患者在当地进行随访对于增加患者依从性也有帮助。

综上所述，预防HTG⁃AP复发不仅需要医师高度重视，也需要患者提高依从性和主动性。定期随访和监测是出院后随访的基础。养成良好的生活方式是控制TG最经济有效的方式，对于TG仍高的患者应积极给予降脂药物治疗。基因靶向治疗未来有望为难治性HTG患者提供新的解决方案。

- END -

转自：中华胰腺病杂志