肥胖不仅增加了AP的发病率，而且与AP的严重程度相关，部分原因可能是由于肥胖导致的全身性炎症和代谢紊乱。因此，肥胖不仅是AP的一个风险因素，而且可能通过多种机制影响AP的严重程度和患者的预后。

1.脂肪组织的增多与AP之间的关系：内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）是指围绕在人体内脏器官周围的脂肪组织，包括但不限于肝脏、胰腺、肠道、胃、肾脏、心脏和腹部大血管周围的脂肪。与皮下脂肪组织相比，VAT具有独特的生物学特性和代谢功能。VAT的脂肪细胞不仅储存能量，还参与内分泌功能调节，分泌多种脂肪因子和炎症递质如IL⁃6、IL⁃8，直接作用于邻近的内脏器官，影响这些器官的功能。Kuan等回顾了11项研究共2 529例患者，结果表明VAT与AP的严重程度有显著的相关性。提示VAT可能需要被纳入AP的预后评分中，以完善AP的评估方式，提高准确性。胰腺内脂肪沉积（intra⁃pancreatic fat deposition, IPFD）指的是在胰腺组织内部积累的脂肪，属于VAT。在某些病理状态下，特别是在肥胖和代谢综合征患者中，IPFD的增加与AP的发生和发展有关。IPFD可以通过影响胰腺的微环境，如改变胰腺酶的激活和分泌，加剧胰腺的炎症反应，影响胰腺的血流，从而增加AP的发生和重症化的风险。

肥胖状态下，VAT中的化学趋化因子如单核细胞趋化蛋白⁃1水平升高，吸引更多的单核细胞进入VAT，巨噬细胞数量增加，且从M2型（抗炎表型）向M1型（促炎表型）转变，分泌促炎因子如TNF⁃α、IL⁃6，通过血液循环到达胰腺，促进AP的发展。此外，肥胖状态下，VAT中的B细胞和T细胞数量增加，特别是B2细胞、Th1和Th17细胞，其中B2细胞通过分泌抗体和细胞因子影响炎症反应，Th1和Th17细胞分泌的IFN⁃γ和IL⁃17A等促炎细胞因子与胰岛素抵抗和炎症有关。B细胞和T细胞的激活可能通过影响局部和全身的免疫反应，进一步恶化胰腺炎的病程。

随着年龄的增长，VAT中脂肪细胞的衰老与多种炎症性和代谢性疾病的发生发展有关。脂肪细胞衰老相关分泌表型（senescence⁃associated secretory phenotype, SASP）通过释放促炎因子（如IL⁃6、TNF⁃α）、趋化因子（如MCP⁃1）、生长因子（如TGF⁃β）和蛋白酶等，激活和招募巨噬细胞、中性粒细胞，活化和聚集的巨噬细胞、中性粒细胞又进一步释放炎症递质，加剧炎症反应，并在胰腺中可直接损伤胰腺细胞，导致细胞功能障碍和细胞死亡，从而触发胰腺炎的发生。同时，SASP中的某些因子可能影响胰酶的活性，引起胰酶过早激活并在胰腺组织内积聚，导致胰腺自身消化和损伤。此外，SASP中的因子可能影响胰腺的血管系统，导致微血管功能障碍和血流减少，进一步加剧胰腺组织的损伤。

脂肪组织中的脂肪细胞死亡或凋亡时，巨噬细胞可围绕一个或多个死亡的脂肪细胞聚集形成所谓的冠状结构（crown⁃like structures, CLS）。CLS的形成是脂肪组织炎症的一个特征，通常与肥胖和相关代谢疾病的发展有关。Lindhorst等通过激光损伤模型观察到即使是在瘦弱的动物中，脂肪细胞的死亡也能诱导局部的炎症反应，表明脂肪细胞死亡可能是肥胖相关炎症的起始因素，且CLS中的巨噬细胞表现出代谢激活和促炎症表型，这与肥胖状态下观察到的巨噬细胞表型相似。CLS同样可以通过释放促炎症细胞因子和化学递质、增加代谢紊乱、分泌SASP影响全身炎症状态，或直接影响胰腺组织，导致或加剧AP。

2.肥胖状态下脂质代谢的变化与AP的关系：肥胖状态下，脂肪细胞的代谢会发生显著变化，这些变化与脂肪细胞的功能、能量储存以及与免疫系统的相互作用密切相关。这些代谢变化与AP可能的关系和机制表现在：

(1)炎症反应及脂肪因子的变化。肥胖状态下，脂肪组织分泌的炎症递质（如TNF⁃α、IL⁃6、CRP等）水平升高，可加剧全身性炎症反应，促进全身多器官功能障碍及AP向重症演变。

(2)脂质代谢紊乱及能量代谢失衡。脂质代谢紊乱可能导致胰腺细胞内脂质积累，影响胰酶的分泌和活化，从而触发胰腺炎。肥胖状态下，能量摄入与消耗之间的失衡导致脂肪组织过度扩张，诱发脂肪细胞功能障碍，增加炎症递质的释放，从而可能促进AP的发展。

（3）脂解活性及脂肪酸释放增加。VAT中的脂肪细胞有较高的脂解活性，意味着VAT更容易释放游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）和甘油，使血液中FFAs水平升高，导致胰腺细胞内脂质过载，从而触发炎症反应和胰腺细胞损伤，最终可能导致AP的发生。

(4)胰岛素抵抗。肥胖常伴随胰岛素抵抗，VAT中的脂肪细胞对胰岛素不敏感，这可能影响胰腺β细胞的功能，使胰岛素分泌减少，导致葡萄糖和脂肪酸的摄取和氧化减少，进一步加剧高血糖和高脂血症，从而增加血液中的血糖和FFAs水平。胰岛素抵抗是代谢综合征的关键特征，也可能与AP的发生和发展有关。

肥胖情况下，脂质代谢异常的发生增加，与AP的发生和发展有关。同时AP发生的情况下，胰酶异常激活，消化胰腺自身的组织，包括脂肪组织，从而发生脂质代谢异常、脂肪分解和脂毒性作用，导致炎症和组织损伤进一步加剧，AP重症化。

1.胰脂肪酶与AP的关系：胰脂肪酶主要由胰腺腺泡细胞分泌，并在十二指肠中起消化脂肪的作用。胰脂肪酶家族成员众多，包括胰腺三酰甘油脂肪酶（pancreatic triglyceride lipase, PNLIP）、胰腺三酰甘油相关蛋白1（pancreatic lipase⁃related proteins 1, PNLIPRP 1）、胰腺三酰甘油相关蛋白2（pancreatic lipase⁃related proteins 2, PNLIPRP 2）、羧基酯脂肪酶（carboxyl ester lipase, CEL）和磷脂酶A2（pancreatic phospholipase A2, PLA2）等。因PLA2几乎存在于机体所有细胞中，故只将PNLIP、PNLIPRP 1、PNLIPRP 2和CEL认定为胰脂肪酶家族的主要成员，其中PNLIP在体内含量最多，且为大众熟知。Khatua等在与AP相关的脂肪坏死样本中发现PNLIP、PNLIPRP2的表达增加，证明PNLIP和PNLIPRP2在脂肪坏死中的活性增加，并且在没有胆汁酸的情况下也能有效地水解三酰甘油，表明PNLIP和PNLIPRP2更可能在AP的脂毒性损伤中起作用。Patel等通过腺病毒转染的方式在3T3⁃L1细胞中使PNLIP和PNLIPRP2过表达，导致其活性增加，发现PNLIP、PNLIPRP2可促进细胞内储存的三酰甘油脂解。这与在肥胖小鼠中观察到的脂肪坏死现象相一致，支持了PNLIP和PNLIPRP2在脂解和AP重症化发展中的作用。2020年，de Oliveira等研究发现PNLIP是导致AP重症化的关键胰脂肪酶。该研究通过PNLIP敲除基因肥胖小鼠和正常肥胖小鼠比较，发现PNLIP敲除基因肥胖小鼠诱发AP后胰腺病理改变程度明显减轻，血液中炎症因子明显减少，而CEL、PNLIPRP1和PNLIPRP2不能诱导此种改变，因此证明PNLIP是AP发生发展过程中的关键胰脂肪酶。然而对于胰脂肪酶家族成员的生物学特性及脂解作用的分子机制仍需更进一步的探讨和研究。

2.脂毒性作用与AP的关系：脂毒性是指过量的脂肪酸（尤其是不饱和脂肪酸）对细胞产生毒性作用，导致细胞功能障碍甚至死亡的现象。AP时，由于胰脂肪酶的活性增加，导致胰腺和周围脂肪组织的脂肪分解加速，释放出大量的脂肪酸并渗透到胰腺组织中，引起炎症反应、细胞损伤和坏死。脂毒性还可能通过影响胰腺细胞的信号传导、代谢和细胞死亡途径，加剧胰腺炎的严重程度。

Durgampudi等使用气相色谱法对胰腺坏死组织液样本中的脂肪酸进行分析，以确定不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的浓度及比例。结果显示，与饱和脂肪酸相比，不饱和脂肪酸在胰腺坏死组织液中的浓度和比例显著更高，表明不饱和脂肪酸在胰腺坏死组织中富集。Noel等通过质谱分析重症急性胰腺炎（SAP）患者胰腺坏死性积液发现，不饱和脂肪酸、IL⁃1β和IL⁃8在坏死液中升高，仅不饱和脂肪酸（特别是油酸和亚油酸）在低于坏死液浓度的条件下即能诱导胰腺腺泡细胞的坏死。证明了通过胰周脂肪分解产生的不饱和脂肪酸会导致更严重的炎症和器官功能损伤，从而使轻症急性胰腺炎（MAP）转化为SAP。上述研究结果支持了脂毒性在AP严重程度中的核心作用。

AP时，由于胰脂肪酶的活化和释放，加速了脂肪分解过程，导致大量不饱和脂肪酸的产生。一方面，这些不饱和脂肪酸在胰腺坏死组织中富集，对胰腺腺泡细胞产生直接毒性作用，破坏了细胞膜的完整性，导致细胞膜的脂质过氧化和结构破坏，从而影响细胞功能；同时不饱和脂肪酸可通过抑制线粒体的电子传递链，特别是复合体Ⅰ和Ⅴ，导致线粒体膜电位降低，从而减少ATP的产生，增加细胞凋亡和坏死的风险；不饱和脂肪酸亦可增加细胞内钙离子浓度，导致钙离子稳态失衡并激活钙依赖的信号通路，进而引发腺泡细胞损伤和死亡；不饱和脂肪酸通过激活内源性或外源性凋亡途径，如caspase家族蛋白酶的激活，增加凋亡标志物和坏死标志物的表达，导致细胞凋亡。此外，不饱和脂肪酸可增加活性氧的产生，引发氧化应激，导致细胞内蛋白质、脂质和DNA的损伤。另一方面，不饱和脂肪酸可通过激活炎症细胞如巨噬细胞，促使它们释放细胞因子和趋化因子等炎症递质，促进炎症细胞的募集和活化，加剧胰腺炎症。这些作用机制共同导致了胰腺细胞的功能障碍和坏死，从而加剧了AP的严重程度。多项研究证明使用脂肪酶抑制剂奥利司他和赛托利司他抑制胰脂肪酶的活性，可以减少不饱和脂肪酸的生成，从而减轻脂毒性对胰腺和全身的影响。Patel等通过在瘦型和肥胖小鼠中诱导胰腺炎，并使用奥利司他作为对照组，发现不饱和脂肪酸能够独立作用于胰腺坏死和炎症反应，促使MAP转化为SAP，进一步证明了不饱和脂肪酸在AP严重程度中的关键作用。

FFAs来源于脂肪组织的分解，也可以通过饮食摄入。在肥胖和代谢综合征等情况下，脂肪组织的过度扩张和脂解活性的增加使血液中FFAs水平升高。升高的FFAs被胰腺细胞吸收，可通过多种机制激活炎症信号通路，例如作为脂质介质与特定的G蛋白耦联受体（如GPR40、GPR120）结合，或者通过影响细胞内的脂质敏感性转录因子（如PPARs）激活NF⁃κB，导致TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6等多种炎症因子的产生，进一步放大炎症反应，损伤胰腺细胞，从而促进AP的发展。

除了使用脂肪酶抑制剂减少不饱和脂肪酸的生成，减轻脂毒性作用外，饮食结构的调整和降脂治疗已成为改善AP严重程度的重要策略。

1.调整饮食结构：在AP患者中，肥胖者在某些情况下反而表现出较低的病死率和疾病严重程度，这一现象被称为“肥胖悖论”。研究发现，饮食中脂肪酸的组成会影响内脏脂肪的性质。不饱和脂肪酸的摄入会增加内脏脂肪中不饱和脂肪的比例，从而可能加剧胰腺炎时的器官损伤。在小鼠实验中，摄入不饱和脂肪酸的小鼠在诱导胰腺炎后表现出更严重的器官功能障碍，即使其体脂含量较低。研究表明，胰脂肪酶PNLIP在胰腺炎时可渗入脂肪组织，水解不饱和三酰甘油并释放具有毒性的非酯化脂肪酸，从而加剧炎症反应。相对而言，饱和三酰甘油更难被PNLIP水解，可能具有一定的保护作用。因此，调控膳食脂肪酸组成，尤其是减少不饱和脂肪酸的摄入、适度提高饱和脂肪酸比例，有望降低脂毒性、减轻炎症，并改善AP的病情进展。尽管这些策略具有理论基础，但在临床应用中仍需进一步验证，并应根据患者个体代谢状态和合并疾病情况做出个性化调整。

2.降脂治疗：国内最新研究显示，高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP）已成为继胆源性AP的第二大病因。AP的风险与血浆中富含三酰甘油的脂蛋白和乳糜微粒的水平成正比。因此在HLAP的治疗中，降脂治疗是核心环节。

目前临床常用的降脂方法包括药物贝特类、他汀类及血浆置换。贝特类降脂药物能够显著降低血清中的三酰甘油水平，同时提高高密度脂蛋白水平，然而对于部分高脂血症患者的血脂控制效果不佳，导致胰腺炎反复发作。他汀类药物对三酰甘油的作用较弱，一般不作单一治疗，但合用其他药物时不良反应的发生率又可能会提高。血浆置换治疗在AP中的应用存在争议。有研究表明，双重滤过血浆置换能够有效降低三酰甘油水平，并在三酰甘油水平≥33.9 mmol/L的患者中显著改善APACHEⅡ评分。然而，另有研究发现，血浆置换并未显著改善器官功能衰竭的发生率和持续时间，反而增加了重症监护室的需求。提示尽管血浆置换在降低血脂方面有潜在益处，但其临床效果和成本效益仍需进一步验证。

一些新型降脂药物在预防AP和治疗HLAP方面显示出较好的潜在价值。载脂蛋白是一类与脂质结合的蛋白质，在血液中帮助三酰甘油、胆固醇和磷脂等脂质的运输。载脂蛋白C3（apolipoprotein C3, APOC3）主要在肝脏和肠道中产生，与富含三酰甘油的脂蛋白（如极低密度脂蛋白）和乳糜微粒结合，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，并减缓肝脏对富含三酰甘油脂蛋白的摄取，从而促进高三酰甘油血症和乳糜微粒血症。降低APOC3的活性或水平可能有助于减少三酰甘油水平，从而降低AP和其他并发症的风险。Volanesorsen是一种针对APOC3 mRNA的反义寡核苷酸药物，用于阻止APOC3蛋白合成，降低血浆中APOC3、三酰甘油和乳糜微粒的水平。Alexander等对3项随机对照试验的个体患者数据进行了综合评估，结果显示，接受Volanesorsen治疗的患者仅有2%发生AP，而安慰剂组为10%（OR=0.18，95%CI：0.04~0.82）；治疗4个月后，Volanesorsen治疗组患者未见发生AP，而安慰剂组患者在整个治疗期间均有AP的发生。表明Volanesorsen在治疗严重高三酰甘油血症患者时，能显著降低AP的发病率，提示抑制APOC3表达可能是预防这类患者AP的有效策略。Witztum等在另一项双盲、随机的3期临床试验中，对66例家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者进行了为期52周的Volanesorsen治疗，以评估其安全性和有效性。研究发现，与安慰剂组相比，Volanesorsen治疗显著降低了患者血浆中的载脂蛋白C⁃Ⅲ和三酰甘油水平，77%的患者在治疗3个月后三酰甘油水平降至750 mg/dl以下，但治疗过程中也伴随着注射部位反应和血小板减少等不良反应。Alexander等汇总了3个随机对照试验的个体患者数据，以评估Volanesorsen对严重高三酰甘油血症患者AP发生率的影响。结果显示，Volanesorsen治疗组2%（2/121）患者发生了AP，安慰剂组10%（9/86）患者发生了AP；此外，Volanesorsen组中84%（102/121）的患者和安慰剂组中35%（30/86）的患者在试验期间的任何时间点三酰甘油水平降至500 mg/dL以下。这些数据进一步支持了Volanesorsen作为一种降低严重高三酰甘油血症患者AP风险的有效治疗策略。

Evinacumab是一种特异性血管生成素样蛋白3（angiopoietin⁃like protein 3, ANGPTL3）抑制剂，其降低血脂的机制主要是通过阻断ANGPTL3的功能，减少其对脂蛋白脂酶和内皮脂酶的抑制作用，从而使血浆中三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（low⁃density lipoprotein cholesterol， LDL⁃C）和高密度脂蛋白胆固醇（high⁃density lipoprotein cholesterol, HDL⁃C）水平降低，且该过程并不依赖于LDL受体的介导作用。在一项3期临床试验中，272例患者被随机分为接受不同剂量的Evinacumab治疗组，结果显示，与安慰剂组比较，接受Evinacumab治疗的各组患者的LDL⁃C水平平均下降了38.5%~56.0%（P值均<0.001），表明Evinacumab在降低LDL⁃C水平方面具有显著疗效。一项随机临床试验研究结果显示，在双盲治疗期间，以每4周1次15 mg/kg的剂量给予Evinacumab能够持续降低患者LDL⁃C水平，平均降幅达到45.5%，并在72周的研究期内保持了这一效果。此外，Evinacumab还显著降低了患者的载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和空腹三酰甘油水平。在治疗期间，虽有81.3%的患者出现了治疗相关的不良事件，但大多数为轻至中度，表明Evinacumab在降低LDL⁃C水平的同时，总体上耐受性良好。这些发现进一步证实了Evinacumab作为一种ANGPTL3抑制剂，在难治性高胆固醇血症治疗和AP预防中的潜力和安全性。

Pemafibrate作为一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂（selective peroxisome proliferator⁃activated receptor alpha modulator α， SPPARMα），可通过激活PPARα受体，增强脂质代谢，从而降低血清三酰甘油水平并提高HDL⁃C水平，这一机制对于治疗或预防AP具有潜在的重要性。在一项针对我国患者的临床研究中，Pemafibrate显著降低了血清三酰甘油水平，并在提高HDL⁃C水平方面显示出优越的疗效和安全性，尤其是对肝脏和肾脏的安全性。在这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的试验中，Pemafibrate 0.4 mg/d剂量组较安慰剂组血清三酰甘油水平降幅更为显著（P<0.0001），且与非诺贝特200 mg/d剂量组相比差异有统计学意义（P=0.0083）。此外，Pemafibrate在治疗严重高三酰甘油血症患者方面的潜力也得到了证实。在一项病例报道中，3例患者的血清三酰甘油水平从2 000~3 000 mg/dl（22.6~33.9 mmol/L）降至<250 mg/dl（2.8 mmol/L），且未观察到不良事件。这些结果表明，Pemafibrate在降低三酰甘油水平方面具有潜在的疗效和安全性，这可能有助于预防AP的发生。在另一项研究中，Pemafibrate在改善非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏硬度方面也显示出了潜力，尽管在减少肝脏脂肪含量方面并未显示出显著效果。表明Pemafibrate可能通过改善肝脏的代谢状况，间接降低AP的风险。Pemafibrate在AP治疗和预防中的作用和应用策略需要更多的临床研究来验证。

作者：蓝啡银1 倪建波2 

1上海交通大学附属第六人民医院超声科；2上海交通大学附属第一人民医院消化疾病临床医学中心

通信作者：倪建波，Email:jianbo.ni@sheh.cn

转自：中华胰腺病杂志