肝硬化是涉及感染病科、肝病科、消化内科、介入科、肝胆外科等临床多学科的常见病和多发病，是造成全球性疾病负担的疾病之一，中国尤甚［1-3］。我国既往的局部区域性研究提示肝硬化的主要病因是病毒性肝炎（特别是慢性乙型肝炎）和酒精性肝病等［4-5］，缺乏严格意义的肝硬化流行病学调查以及全国视角下的病因结构、区域病因对比、防控策略对比等深入分析研究；一定程度上限制了对肝硬化三级防控策略的制定和实施。本研究拟在全国不同地理分区采取多中心、回顾性、大样本研究，以期能最大程度地接近了解我国肝硬化的流行病学现状，为我国肝硬化的下一步防控工作提供参考。
1. 研究区域：在我国七大地理分区（华北、华东、华中、华南、西北、西南和东北地区）每个地区选择一个省份，本研究分别选取了河北省、安徽省、湖北省、广东省、青海省、西藏自治区以及辽宁省，在这七个省份进行回顾性数据构建。
2. 研究对象：本研究为横断面调查。研究连续纳入2018年1月1日至2020年12月31日期间首次住院的肝硬化患者，患者来自中国7个不同地区的50家医院。纳入标准为临床或病理诊断为肝硬化且年龄>18岁的患者，排除标准为合并原发性肝癌或其他恶性肿瘤以及临床资料不完整的患者。
3. 诊断标准：依据内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，上腹部超声、瞬时弹性成像或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征（如脾大、门静脉≥1.3 cm，瞬时弹性成像测定符合不同病因的肝硬化诊断界值），实验室指标异常（如血小板减少症、白细胞减少症、低白蛋白血症、高胆红素血症和凝血酶原时间延长）等综合指标诊断代偿期肝硬化。在代偿期肝硬化的基础上，出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等门静脉高压相关并发症即诊断为失代偿期肝硬化［6］。
4. 分类标准：肝硬化分类以病因作为分类依据如下：（1）肝炎病毒感染（慢性乙型肝炎、丙型肝炎）；（2）酒精性肝病；（3）非酒精性脂肪性肝病（药物或化学毒物）；（4）寄生虫感染（血吸虫病、华支睾吸虫病等）；（5）遗传、代谢性疾病（肝豆状核变性）；（6）循环障碍；（7）自身免疫性肝病（原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎）；（8）隐源性肝硬化［6］。
1. 数据收集策略：根据患者的入组条件，收集统计患者的以下信息：（1）基本信息：性别、年龄、民族；（2）临床信息：血压、心率、基础疾病、肝硬化病因、失代偿期并发症、治疗情况［非选择性β受体阻滞剂（non-selective β-blockers，NSBB）、内镜治疗、介入治疗、外科手术］；（3）实验室检查：包括血细胞分析、肝功能、肾功能、凝血功能、血清肝纤维化标志物等指标；（4）上腹部超声检查；（5）上消化道内窥镜检查；（6）肝功能Child-Pugh分级。
2. 统计学处理：数据录入统一采用Excel软件，采用SPSS 25.0软件进行数据的统计学分析，不符合正态分布的两两比较采用χ2检验，数据采用M（Q1， Q3）进行表示，计数资料以率或构成比表示，两两比较采用χ2检验。双侧检验，检验水准α=0.05。
1. 区域分布特征：本研究共纳入11 861例肝硬化患者［来自广东省（深圳市第三人民医院肝病二科；华中科技大学协和深圳医院感染科；中山大学附属第七医院感染性疾病科；中山大学附属第五医院感染科；南方医科大学珠江医院消化内科；深圳市龙岗中心医院感染科；广东省东莞市人民医院消化内科；广东省中山市第二人民医院肝病科）、湖北省（华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科；湖北省荆州市第二人民医院感染科；湖北省十堰市太和医院感染科）、安徽省（安徽医科大学第一附属医院感染科；安徽省界首市人民医院感染科；安徽省阜阳市第二人民医院感染三科；安徽省安庆市立医院感染性疾病科；安徽省临泉县人民医院感染科；安徽省铜陵市人民医院感染疾病科；安徽省皖南医学院第一附属弋矶山医院感染性疾病科；安徽省池州市人民医院感染科）、河北省（华北理工大学附属石家庄市第五医院肝病部；华北理工大学公共卫生学院；邢台市人民医院门脉高压研究中心）、辽宁省（沈阳市第六人民医院CHESS前沿中心工作小组；沈阳市第六人民医院腔镜科）、青海省（青海省第四人民医院消化科）和西藏自治区部分地区］，覆盖我国七大地理分区。
2. 性别和民族分布：各区域肝硬化患者的分布特征如表1所示。性别方面，各区域的男性患者人数均高于女性。民族方面，青海地区患者呈现多民族分布，西藏地区以藏族患者为主（94.90%）；其他5个地区患者均以汉族为主。
3. 严重程度分布：代偿期患者5 093例（42.94%），失代偿期患者6 768例（57.06%）；广东（69.10%）、湖北（61.09%）、西藏（58.07%）、安徽（57.63%）、河北（55.39%）五地的失代偿期患者均多于代偿期患者。除34例患者Child-Pugh分级资料缺失外，以A级和B级为主，但西藏地区以B级（48.02%）和C级（34.84%）患者为主。
4. 病因构成：如果同一例患者有多种病因，分别进行记录，如表2所示，病毒性肝炎共9 402例（79.27%），非病毒性肝炎共3 322例（28.01%）。慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因，共8 439例（71.15%），另外酒精性肝病1 337例（11.27%）、慢性丙型肝炎963例（8.12%）同样患病率较高；另有其他类型肝病743例（6.26%），包括药物性肝损伤73例（0.62%）、肝豆状核变性17例（0.14%）以及隐匿性肝病653例（5.51%）。
5. 病因构成的区域差异：酒精性肝病方面，广东204例（20.67%）和西藏256例（36.26%）的患病率高于其他地区；血吸虫性肝病方面，安徽257例（9.56%）、湖北105例（5.02%）、广东5例（0.51%），其余地区未出现。肝硬化病因构成在不同区域之间差异有统计学意义（P<0.001）。
6. 干预措施和差异性：如表3所示，在所有纳入的患者中，有1 139例（9.60%）患者接受了内镜治疗、718例（6.05%）接受了外科治疗、456例（3.84%）接受了介入治疗、370例（3.12%）接受了NSBB治疗。其中，广东（31.61%）和西藏（20.54%）地区接受内镜治疗的患者多于其他地区。在5 093例代偿期患者中，有60例（0.51%）接受了NSBB治疗，其中接受普萘洛尔治疗59例（0.50%）、接受卡维地洛治疗1例（0.01%）；在6 768例失代偿期患者中，有310例（2.61%）接受了NSBB治疗，其中接受普萘洛尔治疗303例（2.55%）、接受卡维地洛治疗7例（0.06%）。不同地区患者接受内镜治疗、介入治疗、NSBB治疗、脾切除术以及其他外科治疗差异有统计学意义（P<0.001）。
如表4所示，不同性别患者防治情况中，男性和女性内镜治疗（P<0.05）及手术治疗（P<0.001）的差异有统计学意义。不同年龄患者防治情况中，年龄≤60岁及年龄>60岁患者接受手术治疗的差异有统计学意义（P<0.001）。
本研究通过对我国部分地区肝硬化病因的调查分析提示我国现阶段肝硬化仍然以病毒性肝炎，特别是慢性乙型肝炎为主要病因，酒精性肝病成为肝硬化的第二大病因。此外，本研究亦发现肝硬化患者的性别比例、病因构成和干预措施在我国不同区域差异有统计学意义。
本研究显示男女肝硬化患者比例达2∶1（66.82%/33.18%）。究其原因，以慢性乙型肝炎导致的肝硬化为例，由于激素的原因导致男性和女性在控制乙型肝炎病毒诱导的肝损伤和肝纤维化进展率不同，导致男性最终进展到肝硬化阶段比例增加［7-8］。此外，女性比男性饮酒更少，饮酒频率更低［9］，同样可能是造成男女患病率差异的原因。本结果提示临床工作中要对肝病进行更具性别特异性的医学研究［7］。
本研究发现的我国各区域肝硬化患者均以慢性乙型肝炎为首要病因，与以往的研究数据一致。由于国内乙型肝炎病毒感染人群基数大，一般人群乙型肝炎表面抗原（hapatitis bsurface antigen，HBsAg）流行率为5%~6%［10］，根据世界卫生组织的分类标准，中国现在仍为乙型肝炎病毒中度流行的国家［11］。近年来，我国制定了一系列措施，包括在1992年开始将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理［11］、积极推进抗乙型肝炎病毒治疗并于近期扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证［12］，从各个方面进行乙型肝炎病毒的综合防控。此外，虽然没有丙型肝炎疫苗，但是超过95%的丙型肝炎可以直接被抗丙型肝炎病毒药物彻底根治［13］。基于上述原因，可以预期乙型肝炎和丙型肝炎及其导致的肝硬化的增量和存量将会逐年减少。
本研究证实酒精性肝病是我国第二大肝硬化病因，结合我国乙型肝炎和丙型肝炎的有效防控，亦可以预期未来酒精性肝病可能会成为我国肝硬化的第一大病因。值得注意的是，酒精性肝硬化在我国的分布中呈现明显的区域特征，西藏地区酒精性肝硬化占比36.26%，这可能是因为西藏高寒的气候特点和传统的风俗习惯，形成了长期大量饮酒的特殊生活方式，从而导致了酒精性肝硬化的高发。广东地区较为发达的经济情况，导致饮酒现象较为普遍，酒精性肝硬化占比20.67%。不容忽视的是，安徽、湖北以及广东还存在少量慢性血吸虫性肝病相关肝硬化患者。我国的长江流域以及其以南地区为血吸虫性肝病高发区域［14］，引起该病的主要原因是皮肤接触到含有尾蚴的疫水导致感染，研究证实超声是检查血吸虫性肝病较为有效的手段［15］，相关地区应继续做好筛查及血吸虫防治工作。
中华医学会肝病学分会、消化病学分会和内镜学分会颁布的《指南》中推荐内镜下食管曲张静脉套扎术或NSBB作为预防首次出血的手段［16］。然而，本研究纳入的患者中仅有9.60%接受了内镜下筛查和治疗，其中内镜治疗比例最高的是广东地区，这同样可以归根于广东发达的经济情况，患者的就医条件良好，进而促进了广东各医院肝硬化内镜治疗等防治措施比例高于其他地区。接受过手术治疗的患者在性别及年龄特征上存在差异，接受过内镜治疗的患者在性别特征上存在差异，这可能是由于不同性别和年龄的患者对于治疗措施的接受能力不同。总体而言，接受过NSBB治疗、介入治疗以及手术治疗的患者比例均较低。然而研究表明部分脾栓塞术以及脾切除术均可减轻脾功能亢进、降低门静脉压力。由此可见，我国对于肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的预防重视程度有待加强。
本研究有一定的局限性。首先，本研究达不到严格意义上肝硬化流行病学的标准，是回顾性的横断面研究，研究中涉及的我国七大地理分区内选取的省份以及各省份选取的医院并非随机抽取，存在选择偏倚和信息偏倚。这在一定程度上削弱了本研究的效力，但是即便如此，本研究亦是迄今为止我国最大规模的全局性调查肝硬化病因和防控措施的研究。
总之，我国各地区肝硬化病因和防治措施存在地理差异；预期肝硬化患者中HBsAg阳性比例会逐年降低，酒精性因素的占比将会逐年增加；各地区在注重慢性乙型肝炎防治的同时，应针对本地区主要肝硬化病因制定相应的筛查策略和防治方案。同时，我国肝硬化防治还面临较多的问题，包括未开展食管胃静脉曲张的常规内镜筛查、患者对内镜检查和介入及手术治疗的接受程度不高、肝硬化门静脉高压诊断“金标准”肝静脉压力梯度及其无创替代技术的临床应用普及率低等［17-19］。总体而言，我国肝硬化的三级防控仍待加强。
志谢
感谢中国门静脉高压联盟（CHESS）为本研究提供了学术平台支撑
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
引用本文：戴二黑, 郭心如, 王继涛, 等. 肝硬化的病因及防治现状调查 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(12) : 913-919. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221017-02164.
通信作者：祁小龙，东南大学附属中大医院门静脉高压中心，南京 210009，Email：qixiaolong@vip.163.com.
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