不同病因引起失代偿肝硬化发生再代偿差异研究：一项系统综述与meta分析

作者：王佳颖，张濛销，苏绍辉，汤善宏

单位：西部战区总医院消化内科四川省成都市

一、引言

肝硬化代偿期是各种病因引起的慢性、进行性肝病的早期阶段。此时，肝脏已发展为广泛的纤维化和再生结节，但没有特定的临床症状或体征。直到肝功能明显异常，出现腹水、上消化道出血、肝性脑病等门脉高压并发症，肝硬化由代偿期进入失代偿期，预后明显恶化。代偿性肝硬化患者的寿命通常超过12年，而失代偿性肝硬化患者的平均寿命仅为2-3年^[1]。在过去曾经认为肝硬化从代偿期进展至失代偿期被认为是一个不可逆转的过程。然而，近年来临床实践与研究表面，经过有效的病因治疗，部分失代偿期肝硬化患者可以逆转到代偿期，即实现“再代偿”。

2021年，Baveno VII共识首次提出了肝脏代偿的统一定义，即：⑴清除/抑制/治愈肝硬化的主要原因，即清除丙型肝炎病毒（HCV）、持续抑制乙型肝炎病毒（HBV）、持续戒酒治疗、酒精性肝硬化；⑵腹水得到解决（停用利尿剂），肝性脑病得到解决（停用乳果糖/利福昔明），且静脉曲张出血至少12个月未复发；⑶肝功能指标白蛋白（ALB）、国际标准化比值（INR）、胆红素稳定改善^[2]。研究表明，这种再代偿明显改善了患者^[3]的生存预后。迄今为止，失代偿肝硬化的再代偿和巴韦诺VII共识已在若干研究中得到验证。然而，先前的研究存在纳入病因单一、再代偿定义不统一等局限性。

考虑到病因治疗在再代偿中的核心地位，肝硬化的病因学值得我们关注。Liu等人的一项系统综述报道，截至2021年，全球约42%的肝硬化患者有HBV感染，21%有HCV感染，在亚洲和非洲的大部分地区，HBV和HCV的总患病率超过50%。另一个重要原因是酒精，酒精性肝病（ALD）相关失代偿性肝硬化的全球患病率也有所增加，从1990年的每10万例25.3例增加到2017年的每10万例30例^[4]。在欧洲，酒精是导致晚期肝病的最常见原因。在亚洲，尽管HBV感染仍然是肝硬化的主要原因，但在过去20年中，由于区域性酒精消费的增加和慢性病毒性肝炎的积极预防/治疗，ALD相关肝硬化的比例逐渐增加^[5]。值得注意的是，中国^[6]的一项研究表明，从1990年到2016年，病因非HBV、HCV、酒精的肝硬化患者的病例数量增加了近50%。这些肝硬化的病因包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、自身免疫性肝病（AILD）、肥胖、糖尿病和黄曲霉毒素B1等，可能成为中国慢性肝病新的首要关注因素。不同病因的失代偿肝硬化在发病机制、治疗和疗效上存在差异，由此导致不同的再代偿结局^[7]。再代偿可通过减少并发症改善患者预后，并通过辨别更有可能实现临床获益的病因亚组来指导治疗决策。

肝硬化病因谱的动态变化使我们难以忽视不同亚组间治疗靶点和疾病结局的差异，明确这些差异是在临床实践中制定个体化治疗策略的关键。因此，本研究的目的是：（1）根据Baveno VII标准估算再代偿的总体发生率；（2）比较不同病因的再代偿率；（3）确定再代偿的独立预测因子；（4）通过系统综述和meta分析，评估再代偿对晚期肝硬化患者预后的影响。

二、研究设计及方法

（一）文献检索策略

两位作者（JY Wang和MX Zhang）独立检索了PubMed、Embase、Web of Science和CNKI从数据库建立到2026年2月2日发表的相关文章。PubMed的示例搜索策略如下:（cirrhosis [Title/Abstract] OR fibrosis [Title/Abstract]） AND recompensation [Title/Abstract]。首先通过标题和摘要筛选检索结果，排除不相关的文献，然后通过阅读全文来确定符合要求的研究。我们还手动筛选了纳入研究的参考文献列表，以确定任何其他符合条件的研究。与第三作者（SH Tang）讨论关于纳入研究的分歧并最终达成共识。本研究按照系统评价和meta分析的首选报告项目（PRISMA）声明^[8]，使用指定的方案进行了系统评价。我们的综述已在PROSPERO数据库中注册（注册号:CRD420261298240）^[9]。

（二）文献纳入/排除标准

我们纳入了符合以下标准的研究:⑴纳入成年失代偿肝硬化患者；⑵为队列研究（前瞻性或回顾性）；⑶报告了Baveno VII标准下的失代偿患者。仅包括以英文或中文发表的研究，排除综述、系统综述、meta分析、会议摘要和重复文献。如果多个研究使用相同的患者队列，则只纳入报告最全面的研究。使用the Joanna Briggs Institute（JBI） Critical Appraisal Tool for prevalence studies ^[10]评分工具进行质量评估。

（三）统计方法

所有统计分析均采用STATA 19.0的metan指令完成。对于总再代偿率及各亚组再代偿率的合并，我们采用正态近似法（p = n/N，se = √[p（1-p）/N]）计算合并率及其95%置信区间（CI），该方法适用于非极端比例情形。对于预测因子，以比值比（OR）及其95%CI作为效应指标；对于预后因素，以风险比（HR）及其95%CI作为效应指标。OR与HR的合并均采用反方差法对对数转换值（logOR及logHR）进行加权合并，再经指数变换得到汇总估计值及其95%CI。异质性评估采用Cochran's Q检验及I²统计量：若I²≥50%且Q检验P<0.05，则选用随机效应模型，否则采用固定效应模型。发表偏倚通过Begg's检验和Egger's检验判定，P < 0.05提示可能存在偏倚。此外，通过逐项剔除的敏感性分析检验汇总结果的稳健性。由于本研究的核心目标是通过亚组分析比较病因学分类下的再代偿率差异，故未行meta回归。在我们纳入的研究中未发现零事件研究。

三、结果

根据检索策略，对失代偿期肝硬化再代偿相关文献进行筛选和系统分析。最初筛选的文献有522篇，经过删除重复、筛选标题/摘要、审查全文后，有22篇队列研究（共7585名参与者）符合纳入标准，其中包括18篇英文，4篇中文（图1）。所有纳入研究的详细信息见表1。

图1 检索筛选流程图

表1 纳入研究特征

（一）失代偿肝硬化的总体再代偿发生率及不同亚组的再代偿发生率差异

失代偿肝硬化的总体再代偿发生率数据来自中国、印度和欧洲，其中中国研究15项，印度1项，欧洲6项（奥地利3项，意大利2项，西班牙1项）。从这22项研究汇报失代偿肝硬化的总再代偿发生率，总体再代偿发生率为34%（95%CI=27%-41%，P＜0.001），其中，东方（中国、印度）的再代偿发生率为38%（95%CI：31%~45%，P＜0.001），西方的再代偿发生率为24%（95%CI：9%-39%，p=0.002），见图2。18项单一病因研究（n=6286）纳入不同病因的失代偿肝硬化再代偿发生率亚组分析，结果显示，HBV相关失代偿肝硬化的再代偿发生率最高（49%，95%CI：33%~65%，P＜0.001），然后是病因为HCV、AILD、酒精性肝病（ALD）的失代偿肝硬化患者，其再代偿发生率分别为38%（95%CI：23%~53%，P＜0.001）、27%（95%CI：24%~30%，P＜0.001）、19%（95%CI：3%~35%，P=0.022），见图3。

图2 失代偿肝硬化患者的总体再代偿发生率，并按照地域分层

图3 不同病因亚组失代偿肝硬化的再代偿发生率。（A）HBV相关失代偿肝硬化；（B）HCV相关失代偿肝硬化；（C）AILD相关失代偿肝硬化；（D）ALD相关失代偿肝硬化

（二）失代偿肝硬化患者发生再代偿的影响因素及预后

有16篇文献探讨了失代偿肝硬化再代偿患者的影响因素，其中，Hofer BS等^[15]和Zanetto A等^[30]的研究仅进行了单因素分析。只对文献报道数量≥2的影响因素进行效应量（OR/HR）的合并，最终纳入meta分析的影响因素见表2。影响因素中，性别为二元变量，基线胆红素、血小板、ALB、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、Model for End-Stage Liver Disease（MELD）评分、Body Mass Index（BMI）、Alpha-fetoprotein（AFP）、Alanine Transaminase（ALT）为连续性变量。性别（OR=0.302，95%CI：0.165~0.553，P＜0.001）、血小板（OR=1.008，95%CI：1.000~1.016，P=0.045）、ALB（OR=1.120，95%CI：1.045~1.200，P=0.001）、MELD评分（OR=0.852，95%CI：0.781~0.931，P＜0.001）、CTP评分（OR=0.717，95%CI：0.612~0.840，P＜0.001）、ALT（OR=1.010，95%CI：1.006~1.014，P＜0.001）共6个因素对失代偿肝硬化的再代偿有显著影响。

有6项研究（n=2421）对比了失代偿肝硬化再代偿患者与未再代偿患者的预后转归并提供HR值，合并效应量后发现二者存在显著差异（非再代偿组对比再代偿组：HR=2.81，95%CI：1.78~4.42，P＜0.001，图4）。

表2 再代偿影响因素的meta分析

影响因素	研究数	研究异质性		分析模型	分析结果
影响因素	研究数	I²	P	分析模型	OR（95%CI）	P
性别^[18,26]	2	0.0%	0.902	Fixed	0.302（0.165，0.553）	＜0.001
胆红素^{[14-16,20,22-23]}	6	87.1%	＜0.001	Random	0.959（0.907，1.013）	0.136
血小板^{[19,22-23,30]}	4	77.8%	0.004	Random	1.008（1.000，1.016）	0.045
ALB^[21,25-26]	3	73.8%	0.022	Random	1.120（1.045，1.200）	0.001
MELD评分^[26,30]	2	28.6%	0.237	Fixed	0.852（0.781，0.931）	＜0.001
CTP评分^[3,15,24]	3	0.0%	0.497	Fixed	0.717（0.612，0.840）	＜0.001
BMI^[20,26]	2	88.2%	0.004	Random	0.938（0.722，1.219）	0.633
AFP^[21,27]	2	80.1%	0.025	Random	1.007（0.998，1.016）	0.126
ALT^[18,28]	2	0.0%	1.000	Fixed	1.010（1.006，1.014）	＜0.001

图4 失代偿肝硬化患者再代偿的发生对预后的影响（非再代偿vs.再代偿）

四、讨论

本研究为首个使用标准化Baveno VII共识比较不同病因肝硬化患者再代偿率的meta分析。研究主要发现是不同病因的再代偿率不同，其中HBV相关肝硬化的再代偿率最高，ALD相关肝硬化的再代偿率最低。在地域亚组中，东方患者的总体再代偿率高于西方患者，这可能是由于东西方人群之间肝硬化病因谱的差异，而不是真正的区域效应。在欧洲，酒精是晚期肝病的最常见原因，而HBV感染是亚洲的主要病因。

不同病因的失代偿肝硬化对病因治疗的应答不同。HBV感染是一个全球性的公共卫生问题，目前治疗包括两大类：免疫调节剂（基于干扰素的治疗）和核苷或核苷类似物（NUCs）。使用常规干扰素或聚乙二醇化（长效）干扰素治疗的优点包括低风险的病毒耐药性和随着时间的推移HBV清除率略有增加，然而，焦虑、抑郁和骨髓抑制等严重的副作用限制了它的应用^[32]。相对的，NUCs的副作用小、患者耐受性好，可有效抑制病毒载量并使转氨酶正常化，故被大多数患者采用。虽然针对慢性HBV感染患者的治疗还无法诱导病毒完全消除，但绝大多数患者和几乎所有药物依从性患者可通过终生服用NUCs实现长期的病毒抑制^[33]。Wang等人^[34]的研究显示，92.2%（261/283）的HBV相关失代偿肝硬化患者经恩替卡韦抗病毒治疗120周后HBV DNA水平低于20 IU/ml。Marcellin等^[35]人的研究表明，在成功的抗病毒治疗期间，HBV诱导的肝纤维化和肝硬化可以消退。抗病毒治疗极大地抑制了HBV对肝细胞的直接损伤和免疫介导的损伤，肝脏的炎症活动被迅速平息，为肝细胞再生和功能恢复创造条件，从而实现再代偿。

HCV与HBV相似，在过去，慢性HCV感染主要依靠副作用显著且疗效有限的I型干扰素（IFNs）治疗，直到口服直接作用抗病毒药物（DAAs）的引入。绝大多数HCV感染患者可通过DAAs治愈，而不受基因型、纤维化阶段和其他危险因素的影响。此外，DAAs治疗几乎没有副作用，患者通常耐受良好^[33]。实现持续病毒学反应（SVR）被认为是任何HCV治疗的首要目标,其定义为治疗结束后12周血液中无法检测到HCV RNA。Hanafy等人^[36]的研究显示，经过DAAs治疗后，HCV相关失代偿肝硬化和肝容量充足的患者SVR为90%，且CTP、MELD和生存率均有改善。Soliman等^[37]发现，DAAs还可显著改善患者的肝纤维化程度。较之核苷类药物对HBV的长期、强效抑制，DAAs可彻底根除HCV，实现病毒学治愈。HCV相关失代偿肝硬化患者再代偿发生率低于HBV的可能原因是，HCV感染进展缓慢且症状隐匿，部分患者在诊断和治疗上具有延迟性，很多患者感染病毒及肝损害长达数十年，其病因治愈时年龄偏大，多种原因导致肝脏结构和功能储备较差差，修复潜力有限。

AILD包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、重叠综合征，甚至全身多系统自身免疫性疾病（干燥综合征、系统性红斑狼疮等）。对于AIH，标准治疗是免疫抑制治疗（IST），由强的松龙单独或与其他免疫抑制剂联合组成。治疗终点是完全生化反应[CBR，转氨酶和免疫球蛋白G （IgG）的正常化]，这是改善患者预后的关键^[38]。Chen等人^[22]报道AIH相关失代偿肝硬化患者实现CBR的再代偿率明显高于未实现CBR的患者。然而，有相当比例的AIH患者未能实现CBR。在一项大型的全国性研究中，患者的生化反应率仅为59%^[39]。PBC是一种慢性自身免疫性导致非化脓性胆管炎、胆汁淤积性肝病，主要用熊去氧胆酸（UDCA）治疗。但如不及时诊断与有效治疗，胆汁淤积导致患者肝脏进入肝纤维化甚至肝硬化阶段治疗引导率显著降低。碱性磷酸酶（ALP）和胆红素升高是PBC的重要临床指标^[40,41]，只有约60%的患者对UDCA有充分的反应，而其余40%的患者有持续的生化异常和下降的无移植生存率^[42]。在一项PBC相关失代偿性肝硬化的研究中，36%的患者在接受UDCA治疗一年后达到Paris II缓解标准（即胆红素正常化，ALP降至正常上限的≤1.5倍）。与病因学治疗直接针对肝损伤原因的HBV和HCV不同，AILD的治疗方案可以控制炎症，但不能纠正潜在的免疫紊乱。因此，部分患者有持续的生化异常（如ALP或胆红素升高），肝脏仍处于持续损伤状态，这可能解释了为什么我们的研究发现AILD相关失代偿性肝硬化的再代偿率（27%）低于HBV（49%）或HCV（38%）肝硬化。

对于ALD相关肝硬化，目前尚缺乏特异性的治疗方法，因此治疗的基石在于持续戒除含酒精饮料和食物，其与患者预后的显著改善有关。Lim等人^[43]的meta分析显示，在纳入的19项研究，共18,833名酒精相关肝硬化患者中，约53.8%的患者能实现戒酒，在失代偿性酒精相关肝硬化中戒酒的发生率为52.7%。在平均48.6个月的随访期间，与戒酒者相比，继续饮酒的个体的总生存率显著降低。本研究的结果显示，酒精性肝硬化的再代偿发生率较其他病因的失代偿肝硬化都更低。可能的原因包括：（1）与病毒性肝炎（可药物清除/抑制）和AILD（可用药物控制炎症）不同，酒精性肝硬化的唯一有效病因治疗，即长期严格戒酒，高度取决于患者自身的依从性，而这受患者情绪、环境、社交、压力等多重因素影响，可控性较差；（2）酒精及其代谢产物乙醛对机体存在多系统损害，包括直接肝毒性、肠道菌群紊乱、营养代谢障碍及其他合并症，极大地削弱了肝脏的再生修复潜力；（3）与病毒性肝炎相比，酒精性肝硬化在诊断时往往已处于更晚期，肝小叶结构破坏和纤维化更严重，损伤的肝脏修复再生能力明显受到抑制。

另外，本研究发现再代偿预测因素的meta分析显示，性别、血小板计数、ALB、MELD评分、CTP评分和ALT是独立的预测因素。女性比男性更有可能获得再代偿，这与之前的研究结果一致。较高的血小板计数和ALB水平，以及较低的MELD和CTP评分，与较高的再代偿率相关，反映出较好的肝功能储备和再生能力。ALT水平升高预测再代偿（OR=1.010）的发现似乎是矛盾的，因为ALT通常是肝细胞损伤的标志。然而，这种“ALT悖论”可能反映了治疗反应性炎症：在HBV相关肝硬化患者中（报道ALT的研究中唯一的肝硬化病因^[18,28]），较高的ALT水平可能表明活动性肝坏死炎症水平更高，对抗病毒治疗反应更好，导致随后的再代偿。较小的效应量（OR接近1）表明ALT是一个弱预测因子，应谨慎解释。鉴于文献有限，本研究未探讨不同病因预测因子的差异。未来需要更大样本量的研究来完善病因特异性的疾病管理。

此外，本研究的结果还显示，再代偿显著改善了失代偿肝硬化患者的预后。该合并结果来源于共6项研究（n=2421），病因构成为AILD3篇（其中PBC 2篇，AIH 1篇），HCV 2篇，全因 1篇。在这6篇研究中，Bai等人^[19]的研究纳入人群为全因，以HBV相关肝硬化为主（58.1%），其余病因包括HCV、酒精、血吸虫、AIH等。由于相关文献较少，各病因的样本量不够充足，未对再代偿的预后进行不同病因的亚组分析。不同病因的肝硬化患者肝脏损伤的核心病理机制和可逆性不同，病因治疗的方案及疗效不同，肝细胞的再生环境不同，故再代偿后的预后可能存在差异。这仍需未来展开多中心、大样本量研究，对不同病因失代偿肝硬化再代偿后的预后差异进行探讨，以帮助实现疾病的精细化管理。与先前的meta分析（共27项研究，9063例患者）相比，两项研究都发现HBV具有最高的再代偿率（50%对49%）。然而，对于ALD，先前的研究报告再代偿率为33%，高于PBC（15%）和AIH（25%），而本研究发现ALD的发生率最低（19%）。本研究在所有分析中统一应用Baveno VII标准，而先前的meta分析所纳入研究并未限制于这一标准化定义。

本研究仍有一些局限性。首先，尽管所有纳入研究都使用了统一的再代偿定义并进行了病因分层分析，但除AILD组外，所有亚组都观察到显著异质性（I²＞97%）。这表明，即使控制了定义和病因因素，其余混杂因素如基线肝功能储备、失代偿次数、并发症类型和数量、门脉高压程度、治疗方案、患者选择和依从性、医疗保健实践的地区差异、随访时间等仍然难以消除。由于原始研究数据的限制，上述因素无法进一步校正，导致部分亚组，尤其是ALD组的合并结果稳定性有限，应谨慎解读。未来应在更大样本量的研究中进行进一步分子。其次，本研究只检索了4个数据库，可能会导致相关研究和数据的遗漏。第三，大多数纳入的研究来自中国，这限制了我们的研究结果在其他具有不同病因谱和医疗保健实践的人群中的普遍性。第四，Egger's检验在一些研究中显示出显著的发表偏倚。值得注意的是，再代偿率是一个描述性结果，而不是一个效应量比较，因此发表偏倚检验的意义不大。这种偏倚更可能反映了研究之间的高度异质性，或者没有未发表的阴性或无效的发现。第五，在预测因子的meta分析中，每个预测因子的研究数量都非常少。优先提取多因素分析的数据，当无法获得时，则使用单因素分析数据。由于数据有限，原始研究的OR和HR均被合并为OR。这些限制降低了预测结果的稳健性，结果应谨慎解释。第六，部分纳入的研究规模较小，容易产生偏倚，影响结论的可靠性。

五、小结

总之，在Baveno VII标准下，不同病因失代偿性肝硬化患者的再代偿率有所不同。其中HBV相关失代偿性肝硬化再代偿率最高，其次为HCV、AILD （AIH/PBC）相关患者，ALD相关失代偿性肝硬化再代偿率最低。性别、血小板计数、ALB、MELD评分、CTP评分和ALT是失代偿性肝硬化的独立预测因子。实现再代偿后，肝硬化患者的预后明显改善。明确再代偿的病因差异有助于指导患者的个体化管理和治疗策略，以改善预后。

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