肝硬化传统临床分期主要依据是否出现失代偿事件，划分为代偿期和失代偿期。二者在临床治疗目标和患者预后上存在本质差别。代偿期是疾病相对稳定阶段，此时肝脏虽有纤维化与结构破坏，但残余的健康肝细胞仍能维持基本的生理功能。因此，这一时期患者仅有轻微临床症状甚至无明显临床症状。此阶段的中位生存期可达10～12年，重点在于控制病因。肝硬化失代偿期标志着进入了重要的临床转折点，其定义为出现腹水、静脉曲张破裂出血等门静脉高压表现或肝性脑病（HE）、黄疸等明显肝功能不全的临床特点。一旦疾病进展到这一时期，患者的中位生存期骤降至2～4年。此时，治疗策略转变为综合管理，即在继续控制原发病的基础上，必须积极应对各种并发症。

近年来，肝硬化再代偿期概念的提出深化了对肝硬化分期演变的认识。根据Baveno Ⅶ共识，肝硬化再代偿期需满足以下条件：（1）经过治疗，现有肝病的病因得到控制；（2）胆红素、国际标准化比值、血清白蛋白等肝功能指标得到有效改善；（3）停用主要治疗药物（如利尿剂、乳果糖、利福昔明）超过12个月仍无腹水、肝性脑病、复发性静脉曲张出血。且根据再代偿持续时间，可进一步细分为三个时期：暂时再代偿（6～12个月）、稳定再代偿（12～24个月）、长期再代偿（>24个月）。这种划分有明确的临床意义，处于暂时再代偿期的患者，因状态尚不稳定，并发症复发风险较高，预后相对较差；稳定再代偿期患者风险降低；而达到长期再代偿者，其肝功能与并发症持续缓解，长期预后可接近代偿期肝硬化，标志着疾病进程获得了根本性扭转。

D′Amico等根据1 649例肝硬化患者的临床特点和预后信息，提出了肝硬化的4期分期法（1～2期为代偿期，3～4期为失代偿期）。1期为无食管胃静脉曲张和腹水；2期为存在食管胃静脉曲张但无腹水；3期为有腹水伴/不伴食管胃静脉曲张；4期为有食管静脉曲张破裂出血（EVB）伴/不伴腹水。各期的1年病死率分别约为1%、3.4%、20%和57%。但是这一分期方法仅记录了是否出现腹水或出血，并未涵盖HE这一关键并发症。再者，它未能区分失代偿事件的严重程度，如将顽固性腹水与初发易控的腹水等同看待，未体现差异。

D′Amico等近期提出了7期分期法，增加了早期（0期）和终末期（6期）2个阶段。代偿期肝硬化为0～2期：0期为无食管胃静脉曲张，肝静脉压力梯度（HVPG）在5～10mmHg之间；1期为无食管胃静脉曲张，但HVPG≥10mmHg；2期为存在食管胃底静脉曲张。失代偿肝硬化为3～5期：3期为出现EVB，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为再次发生失代偿事件。终末期为6期，即为失代偿阶段的晚期，出现难治性腹水、HE、严重感染、肾衰竭和慢加急性肝衰竭。这7个阶段（0～6期）所对应的1年病死率分别为0、0、0～5%、20%、24%、50%～78%和50%～97%。这一分期方法部分弥补了4分期法的缺陷，但是其对HVPG检查的依赖极大地限制了在临床中的应用。另外，将难治性腹水、HE、严重感染、肾衰竭和慢加急性肝衰竭等不同性质、严重程度各不相同的并发症划入同一分期，将导致分期内部患者存在巨大异质性。

Child-Pugh和终末期肝病模型（MELD）评分是目前常用于评价肝功能的工具，通过赋予临床症状、实验室检查不同分值来判断肝硬化患者预后水平。Child-Pugh评分首先由Child和Turcotte提出，用于预测静脉曲张出血接受全身分流手术的患者的手术风险。Child-Pugh评分的初期版本包括腹水、HE、营养状况、总胆红素和白蛋白。Pugh等通过添加凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）并删除营养状态来修改Child-Pugh分类。MELD评分模型的提出，最初是为了预测接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）患者的生存率，纳入了胆红素、INR、肌酐和病因作为评分指标。

目前，临床工作中对Child-Pugh评分和MELD评分的运用已十分广泛，但这些评分体系仍然存在一定缺陷，Child-Pugh评分中的腹水程度和肝性脑病分级的评判存在极大主观性，利尿剂、乳果糖的使用可能在短时间影响腹水和肝性脑病的分值，另外，Child-Pugh评分中也无轻微肝性脑病这一新概念的位置。在实验室检查方面，INR、胆红素、血肌酐水平也会受到肝外因素的影响。最后，这些评分工具无法提供肝硬化的阶段或动态状态的直接证据。

Verma等将肝硬化失代偿期进一步分为急性失代偿期和非急性失代偿期，并将其与肝硬化代偿期进行分析比较。除了我们熟知的临床症状和实验室检查，该研究还纳入IL-6、TNF、IL-10、MCP-1等细胞因子和M30、M65、Gasdemin-D、RIPK3、MLKL等细胞死亡标志物为评估对象。对患者进行为期1年的随访后发现，急性失代偿期患者死亡率最高，非急性失代偿期患者次之，而代偿期患者拥有较好的生存率。严重腹水、IGF-1、白蛋白、BMI的降低，较高水平的胆红素、Gasdemin-D和RIPK3，以及较高的Child-Pugh评分和MELD评分通常意味着患者将进展为急性失代偿期。

该研究认为，非急性失代偿期应当被列为肝硬化临床、预后和病理生理学上一个独立的阶段。若肝硬化代偿期、非急性失代偿期、急性失代偿期三分期方案被肝病学界采纳，将是肝硬化临床分期的一次重要转变，将对肝硬化临床实践、研究和患者管理产生深远而广泛的影响。

在Verma等关于肝硬化失代偿分期的这项研究中，所纳入的患者均来自印度，541例肝硬化患者中酒精性肝硬化占80.4%，这与我国乙型肝炎肝硬化为主的基本情况不符，导致该研究结果在我国缺乏普遍适用性。严重腹水被认为是进展为急性失代偿期的预测因子，但这也面临与Child-Pugh评分同样的问题，对腹水严重程度的判断具有不可避免的主观性。从肝硬化失代偿的本质来看，它是一个动态且部分可逆的临床过程，前文所提到的再代偿概念已充分证实了这一点。如果失代偿患者能通过病因控制和支持治疗实现再代偿，甚至达到长期再代偿，那么基于单一时点定义的“非急性失代偿”这一分期将极不稳定。

该研究将细胞死亡标志物和炎症因子的表达水平用于划分急性失代偿期和非急性失代偿期，的确已有很多研究表明这两项因素随着肝病疾病进展而出现表达的变化。但该研究对病因导致标志物变化的情况仍欠考虑。

RIP3的浓度与肝病病因有关。研究发现，与非酒精相关肝病相比，酒精性肝病患者的RIP3水平更高，并且随着疾病的严重程度而增加。该研究纳入大量酒精性肝硬化患者，导致RIP3水平明显升高。M30和M65同样有类似随着肝病病因不同而表达水平不同的情况。此外，我们也要意识到肝硬化失代偿患者细菌感染的风险增加，而RIP3、MLKL和败血症的炎症增加有关，该研究纳入的研究对象并未排除这些感染因素及其他并发症所带来的影响。

值得注意的是，该研究并未对所有入组患者进行细胞死亡标志物和炎症因子检测，未进行血样检测的患者在某些重要特征上可能存在显著差异，这将会导致选择偏倚的产生，这种情况在非急性失代偿期组更为明显，只有107/311（34.4%）的患者检测了细胞死亡标志物和151/311（48.6%）的患者检测了炎症因子，均未到达总数的一半。研究表示，一些病情较重、较虚弱或依从性不同的患者可能拒绝检测，那么可以认为接受检测的这部分非急性失代偿患者可能病情严重程度较轻，而不能排除未能检测的患者是疾病较为严重的非急性失代偿患者的可能，这部分患者被划分在非急性失代偿组，但其细胞因子及细胞死亡标志物的水平有可能已达到了急性失代偿的水平。

研究提出将细胞死亡标志物的水平作为肝硬化患者预后的评估指标，相比传统的Child-Pugh评分更具有优势，但是对于患者而言，肝硬化失代偿的治疗本身需要耗费大量财力，而对这些分子的检测毫无疑问将进一步增加患者的经济负担。另外，本文并未基于急性失代偿期与非急性失代偿期的分期对现有肝硬化治疗措施或疾病管理方面提出改进建议，故为了进一步分期而检测细胞死亡标志物并未给患者带来更大收益。综上所述，现阶段，至少在我国将肝硬化失代偿期进一步拆分为非急性失代偿和急性失代偿还为时尚早。

转自：上海肝脏杂志社