25%～75%的AIH患者有急性表现或急性发作。急性（黄疸型）AIH患者主要特点包括黄疸、凝血功能正常及无肝性脑病。此类患者尚缺乏公认的血清学诊断标准，我国将ALT和（或）AST≥10 ULN、总胆红素水平（TBil）≥5 mg/dL作为急性AIH的血清学特点，而日本将国际标准化比值（INR）<1.5或凝血酶原活动度（PTA）超过40%定义为该类患者诊断标准。在病理学证据难以获得且除外脓毒症等重症感染的情况，可予以泼尼松龙0.5～1 mg·kg^-1·d^-1进行试验性治疗。有研究证实，入院时终末期肝病模型（MELD）评分≤28分、组织学上无肝小叶广泛坏死及皮质类固醇激素治疗4 d内（或第7天）胆红素水平降低或激素治疗4d内INR有改善等特点可反映患者对激素治疗应答好，而7d内终末期肝病模型联合血清钠评分（MELD-Na）或英国终末期肝病评分（UKELD）无改善预示预后不佳。另一项英国单中心研究发现，激素治疗7d后MELD评分下降<2分预示治疗失败。

根据我国指南，急性重症AIH是指起病30d内出现黄疸及INR升高1.5。部分文献对时间无明确界定，更强调凝血功能的严重障碍。本类AIH患者肝脏病理学检查缺乏典型的汇管区淋巴浆细胞浸润伴或不伴界面性肝炎，血清IgG升高不明显，自身抗体常为阴性或弱阳性，因此常导致漏诊、误诊。急性重症AIH患者无特异的诊断标准，需首先排除嗜肝及非嗜肝病毒感染、过量饮酒及药物损伤等因素所导致的急性肝炎。与经典AIH以汇管区淋巴浆细胞浸润和界面炎为主不同，本病在组织学上主要表现为小叶中央坏死伴淋巴浆细胞浸润等急性肝炎的特点。有研究表明，AIH综合评分系统因其评估指标多更为精细，因而有更好的诊断效能。我国指南也同样建议对临床诊断困难的AIH患者采用综合评分系统。

在诊断困难的情况下，对临床拟诊急性重症AIH患者进行试验性治疗有助于鉴别诊断。对于此类患者，我国及日本肝病实践指南均建议在排除脓毒症后可进行2周泼尼松（40 mg/d口服）单药试验性治疗。也有学者提出对急性重症AIH患者，可以先予口服或静脉0.5～1 mg·kg^-1·d^-1激素治疗1周，对治疗无效者可考虑他克莫司等二线治疗或肝移植。欧洲肝脏研究学会（EASL）建议给予更高剂量（≥1 mg/kg）泼尼松静脉注射1周，若无症状好转（如黄疸减退）和（或）实验室检查结果改善（如转氨酶下降），应立即考虑肝移植。此外，日本厚生劳动省提出激素冲击和血浆置换疗法，但尚缺乏充分临床证据支持。

AIH相关急性肝衰竭（ALF）定义为，在黄疸及凝血功能异常[我国指南要求INR≥1.5；美国肝病学会指南（AASLD）要求INR≥2]的基础上，于起病26周内出现肝性脑病且否认既往慢性肝病基础。ALF临床特点上，日本厚生劳动省指出，ALF患者在CT上表现为不同于其他慢性肝病的不均匀低密度影，但并未详细描述其具体特点。对ALF患者，要立即进行肝移植评估。2023年美国胃肠病学会指出，符合国王学院标准（KCC标准）或MELD评分>25分的ALF患者预后不良风险更高。

根据2023年的一项国际专家共识，DI-ALH是一种在生化免疫学指标和（或）组织学特征上与AIH难以区分的肝损伤。其可能机制包括某些药物本身或代谢产物与蛋白结合形成的半抗原刺激机体发生免疫反应，或女性、高龄以及宿主的遗传易感性等因素诱发DI-ALH。其常表现为典型AIH特点（包括自身抗体阳性，病理组织学上有界面性肝炎等），而难以与经典AIH鉴别。同时这类患者往往病程短，糖皮质激素单药治疗效果好，不需要联用免疫抑制剂，且撤激素后大多无复发，因此需要与经典AIH患者鉴别。

全面详尽的病史对本病的诊断至关重要。例如，急性起病，有米诺环素、呋喃妥因、英夫利昔单抗等用药史，肝损伤与用药之间有明确先后顺序（潜伏期从1～8周到3～12个月不等），发病时肝组织学上很少有纤维化等。诊断AIH常用的抗核抗体以及抗平滑肌抗体的阳性率在本病中很低，而且可见于正常老年人以及有肝外自身免疫疾病的患者中，因此很难籍此鉴别DI-ALH和AIH。一项研究比较了肝移植后新发AIH（de novo AIH）、有自身免疫特征的药物性肝损伤（AI-DILI）、药物诱导性肝损伤（DILI）以及健康人群的IgG及IgM自身抗体谱，结果显示，AI-DILI有18种（23.7%）IgG自身抗体升高（de novo AIH组为35种，46.1%），有1种（1.4%）IgM自身抗体升高（de novo AIH组为51种，70%），提示自身抗体谱可能有助于临床鉴别这几种疾病。

有研究提示，嗜酸性粒细胞浸润等组织学特点有助于鉴别DI-ALH与AIH。天津一项队列研究纳入25例DI-AIH患者（DI-AIH组）及20例AIH患者（AIH组），结果显示，与经典AIH主要以界面性肝炎、玫瑰花结样改变等病理表现不同，DI-AIH主要以嗜酸性粒细胞浸润、褐色颗粒沉着的库普弗细胞、小泡性脂肪变性为主的肝细胞脂肪变性、肝细胞和（或）毛细胆管性淤胆及小胆管增生为表现。伦敦一项单中心回顾性队列比较了DI-ALH患者（n=28）和AIH患者（n=39），同样发现DI-ALH组织学改变多以嗜酸性粒细胞聚集为主，其次是浆细胞聚集。值得注意的是，尽管DI-ALH的整体纤维化程度较轻，但是更容易进展到（亚）急性肝衰竭。因此，对难以与AIH区分的患者应考虑尽早启动激素治疗，对激素应答差的患者应尽早进行肝移植评估。对有潜在进展到肝衰竭可能的患者，可以采用改良的海氏法则（nR criteria for Hy's Law）评估，包括血清ALT水平>17.3倍上限、血清总胆红素>6.6倍上限及AST:ALT>1.5，其敏感性为80%、特异性82%。

现有证据表明，DI-ALH患者很少需要长期免疫抑制，在停用肝损伤药物后单用激素治疗一段时间病情多能够消退。一项基于梅奥诊所1997~2007年间AIH患者的研究纳入24例DI-ALH及237例AIH患者，结果显示两者对皮质类固醇激素的治疗应答率相似，但是尝试停用免疫抑制剂后，58.3%的DIALH患者持续有效，然而AIH患者中65%复发。美国肝病学会指南指出DI-ALH的临床和生化缓解通常在停药1个月内，很少发生在3个月内，血清转氨酶>3 ULN或者TBil>2 ULN，都是预后不良的表现。

据报道，COVID-19严重感染患者中有高达78%患者表现出肝功能异常。电镜观察显示2例COVID-19感染患者肝细胞质中有典型的冠状病毒颗粒，同时组织学见大量肝细胞凋亡及部分双核肝细胞，表明COVID-19可能有潜在嗜肝性，其与AIH的发生发展可能有潜在的相关性，因此有学者提出COVID-19可诱发AIH。其可能机制包括炎症风暴、分子模拟等。炎症风暴指的是COVID-19感染导致促炎细胞因子浓度升高，例如,单核细胞趋化蛋白1、干扰素诱导蛋白-10、白细胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-17以及肿瘤坏死因子等 。而COVID-19与某些结构蛋白具有同源性，有可能导致针对该病毒的免疫反应与自身结构蛋白有交叉的现象称为分子模拟，而这进一步可能导致自身抗体升高，进而触发自身免疫反应。

目前临床上COVID-19引发的AIH病例较少，截至目前基于PUBMED数据库的检索，共检索出7例COVID-19引发的AIH报道，患者年龄分布在38～74岁不等，临床上以黄疸、乏力为主要表现，化验室指标见肝酶升高、IgG升高，部分患者有自身抗体阳性，组织学上都存在淋巴-浆细胞浸润，经逐步减量的泼尼松龙和免疫抑制剂治疗后都能实现生化缓解。但部分患者缺乏COVID-19感染前的实验室检查数据，部分患者肝病理提示进展期纤维化，这均与急性病毒感染触发AIH的假设不符。尽管IAIHG评分均≥6分，但是不能完全确定是COVID-19引发的AIH。部分患者有自身免疫性疾病史，COVID-19是否作为此类患者的触发因素尚不清楚。COVID-19感染会引发细胞因子升高甚至形成所谓“炎症风暴”，但究竟是病毒作为免疫激活的靶点还是“炎症风暴”的间接作用，尚无定论。同时，从患者COVID-19核酸阳性到转氨酶升高就诊间隔2 d～2个月不等，提示在临床工作中应注意对有肝功能异常的COVID-19感染患者进行密切随访。

AIH的临床表现多样、缺乏特异性生化、免疫及病理学表现，其诊断存在很大挑战。因此，应根据详细的病史、实验室及病理检查结果进行全面的鉴别诊断，以便及时发现上述特殊类型的AIH。在确保安全性的前提下，及时给予激素及免疫抑制治疗并根据治疗应答程度调整治疗方案，对于疾病进展迅速的肝衰竭患者，应立即评估肝移植治疗必要性。

参考文献略

转自：上海肝脏杂志社