作者：张春梅,徐华谦,王佳颖,汤善宏
单位：中国人民解放军西部战区总医院消化内科，四川 成都 610083
文献来源：张春梅,徐华谦,汤善宏,等. 肝祖细胞在失代偿期肝硬化门脉高压修复中的作用及机制研究进展.[J]四川医学,2026.47(04):p.462-466.
1. 肝祖细胞
1.1 肝祖细胞的生物学特性
肝祖细胞主要位于门静脉区胆小管和Hering管，健康状态下多处于静息，仅在严重肝损伤、胆管损伤或肝细胞增殖受限时被激活[6]。其具有高增殖潜力，可通过定向分化或分泌细胞因子，促进肝细胞、胆管细胞及血管内皮细胞增殖，参与肝脏修复与再生。特定微环境下，肝祖细胞可分化为表达KRT8、KRT18和白蛋白的肝细胞，也可分化为表达KRT7、KRT19、EpCAM和SOX9的胆管上皮细胞[8]。在肝向分化过程中，HPCs可分泌甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP），其升高可反映肝内代谢异常、纤维化进程及肝损伤后的再生能力 [9][10]。本课题组临床实践与研究发现，大部分非肝癌的慢加急肝衰竭患者存在AFP升高现象，AFP水平可预测患者预后的有效指标，尤其是对慢性乙型肝炎病毒再激活导致的急性肝功能失代偿，高AFP水平往往提示更好的预后[9, 11]。这一过程是否伴随失代偿期肝硬化再代偿尚需进一步深入研究。
1.2 肝祖细胞增殖
肝祖细胞的激活、增殖和分化受肝内微环境调控，并与肝细胞、胆管细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）、血管内皮细胞及ECM、细胞因子、生长因子等共同构成HPC-niche复合体。其内部交互可促使其产生促纤维化因子，且肝祖细胞数量随肝纤维化进展显著增加 [12]。胆管反应指严重肝胆损伤时，表达胆管上皮标志物的细胞由门静脉周围向肝实质扩张。研究通过HepPar1或CK19阳性细胞空间分析发现其具有肝细胞极和胆管极，提示胆管反应是HPCs增殖模式之一[13]。在现有研究认为，胆管反应扩张细胞主要来源于肝祖细胞，并参与疾病进展和机体代偿。
2. 失代偿期肝硬化门脉高压的病理生理机制
2.1 肝内阻力增加与门静脉高压
失代偿期肝硬化由肝功能受损和门静脉压力升高共同驱动。 肝纤维化和假小叶形成使肝窦重塑，导致毛细血管化、微血栓及结节压迫，增加肝内阻力；肝祖细胞和肌成纤维细胞收缩，伴eNOS活性降低、内皮素-1升高，加重微循环障碍[14]。肝静脉压力梯度≥10 mmHg（即临床显著门静脉高压）是预后不良的关键标志，与失代偿事件（腹水、静脉曲张出血）发生风险直接相关[2]。肝内阻力增加与门脉高压使受损肝脏结构与功能进一步恶化，引发一系列失代偿性损伤。
2.2 高动力循环与血流动力学紊乱
随着门静脉压力升高，机体将启动代偿机制。内脏血管舒张，血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）介导血管生成及门体侧支开放，使血流分流，并伴高动力循环，表现为心输出量增加、外周阻力降低和有效血容量不足，形成恶性循环 [14]。同时，肝功能失代偿使白蛋白合成减少，胶体渗透压下降，合并门静脉淤血促发腹水；RAAS激活进一步加重水钠潴留[2]。上述紊乱可加重门静脉高压，并诱发静脉曲张、腹水和肝性脑病。因此，改善肝脏血流动力学，促进肝脏功能再代偿，成为治疗肝硬化患者的重要策略。
2.3 系统性炎症与多器官功能障碍
在肝衰竭患者中，肝脏功能受损导致免疫系统紊乱和肠道屏障功能下降，细菌和内毒素易位进入血液循环，激活系统性炎症反应。肠道屏障受损使细菌通过门静脉循环激活Kupffer细胞，诱发NF-κB及炎性小体通路，释放TNF-α、IL-6等促炎因子[15]。持续炎症环境导致线粒体功能障碍、氧化应激和代谢紊乱，加剧肝细胞凋亡并促进急性失代偿肝硬化向慢加急性肝衰竭进展，影响多器官功能，导致肝肾综合征、肝性脑病等终末并发症。研究发现微循环障碍、氨代谢紊乱及炎症介质扩散与这些并发症密切相关[2, 3]。因此，控制系统性炎症反应对于防止肝功能失代偿引发的多器官功能障碍至关重要。
3. 肝祖细胞在失代偿期肝硬化门脉高压修复中的作用机制
肝祖细胞在失代偿期肝硬化门脉高压修复中具有关键作用。面对肝细胞损伤、再生障碍、肝内阻力增加和血管重构，HPCs可分泌生长因子及细胞因子，调控肝细胞存活分化和血管内皮功能，促进肝再生、血管及胆管修复，改善炎症并重塑ECM。其功能受Wnt/β-catenin、Notch、Hippo/YAP、HGF/c-Met等通路调控[16]，是肝再生研究热点。
3.1 肝细胞再生
肝祖细胞位于门管区，具有肝细胞和胆管细胞等多向分化潜能。失代偿期肝硬化中，肝细胞再生受限，HPCs被激活并分化为成熟肝细胞，促进肝功能恢复。Wnt/β-catenin通路经β-catenin核转位促进HPCs增殖，其活性升高时HPCs增加，降低时减少[3]。部分肝切除模型显示，Wnt激活可促进肝细胞增殖分化，并通过cyclin D1、c-Myc驱动HPCs扩增修复[17] [18]，然而Wnt/β-catenin持续异常激活可能导致肝癌[19]。临床和动物研究显示，HPCs数量与肝修复程度正相关。HPC样细胞外泌体miR-183-5p可抑制FoxO1并激活Akt/GSK3β/β-catenin，促进肝再生[20] ；TGF-β诱导YB-1核转位，促进HPCs增殖、自噬及纤维化调控[21]。严重肝损伤时，胆管上皮细胞可去分化为过渡性HPCs并转分化为肝细胞[21] 。严重肝损伤时，胆管上皮细胞可去分化为过渡性HPCs并转分化为肝细胞[22]。因此，优化HPCs激活和临床应用，是改善肝功能失代偿的重要方向。
3.2 血管和胆管修复
肝祖细胞可分化为胆管上皮细胞并形成胆管样结构，促进胆道再生和胆汁转运，减轻胆汁淤积及肝损伤。Notch通路，尤其Notch2，可调控胆管相关基因并驱动该分化[4]。，在胆管损伤中有助于恢复胆汁流动、减少炎症。肝损伤再生中，HPCs等肝内细胞可分泌VEGF。VEGF通过自分泌和旁分泌促进HPCs及内皮细胞增殖，加速血管生成[23] ；HPCs还能协同内皮祖细胞修复门静脉和肝窦内皮，改善肝血流并降低门静脉压力。HGF经c-Met及Erk1/2、AKT、STAT3诱导HPCs向肝细胞分化，c-Met缺失削弱其增殖和迁移[24] 。HPCs分泌HGF、FGF、VEGF可改善肝窦内皮和微循环。VEGF-C/VEGFR-3促进淋巴管新生和淋巴液排出，改善水肿和免疫调节[25]，表明HPCs在一定条件下可能促进淋巴管内皮细胞的生成或功能增强。
3.3 调控炎症反应
失代偿期肝硬化门脉高压患者常伴有严重的肝内炎症微环境失衡，炎症反应的持续存在不仅加重肝细胞损伤，还抑制肝脏的修复能力[26]。肝祖细胞受炎症因子双向调节：低水平TNF-α、IL-6促进增殖迁移，并经NF-κB、STAT3增强存活和增殖[3]；过度炎症可致HPCs耗竭或纤维化加速。IL-10可抑制NF-κB，降低HPCs过度活化并维持稳态[27]。 HPCs分泌IL-10、TGF-β等因子，调节巨噬细胞和T细胞，恢复免疫稳态[28]。 HPC-Exos携带microRNA、IL-10、TGF-β、HGF，促进M2巨噬细胞极化，并通过miRNA、lncRNA或蛋白抑制NF-κB活性，减少促炎因子释放[20, 29]，为肝再生提供有利微环境。
3.4 重塑细胞外基质
失代偿期肝硬化门脉高压的另一显著特征是进展的肝纤维化，其主要因ECM过度沉积引起[30]。肝损伤后，ECM变化及Kupffer细胞、HSCs互作促进HPCs激活；IL-6、TGF-β、ECM蛋白和细胞因子调控其活化与分化[31] 。肝祖细胞与HSCs互作影响纤维化，并分泌IL-10、HGF抑制HSCs活化，减少ECM沉积[32]；其基质金属蛋白酶加速ECM降解，改善纤维化微环境，促进肝结构和功能恢复[5] [33]。
4. 总结与展望
失代偿期肝硬化门脉高压的病理生理机制十分复杂，HPCs通过参与肝细胞再生、血管与胆管修复、调控炎症反应以及重塑细胞外基质，在肝脏再生与修复中发挥重要作用，为肝功能的恢复提供多重保障。同时，HPCs分泌特定因子参与肝窦内皮功能的调节，降低门脉压力，改善血流动力学，并能通过影响肝内血管重塑减少新生血管形成。我们推测HPCs可通过相关机制影响神经或淋巴管的功能以改善失代偿期肝硬化门脉高压病理生理机制，但目前仍缺乏相关研究。优化HPCs的激活效率仍是未来研究的重点方向，如发展HPCs干细胞移植，开发小分子药物特异性调控HPCs增殖或分化相关信号通路的激活等，但目前对其机制的研究还未明确。未来应探索HPCs在失代偿期肝硬化门脉高压修复中的分子调控机制，优化HPCs在不同肝病背景下的激活和分化效率，这不仅可为揭示肝脏修复和再生机制提供新的视角，推动肝祖细胞在临床治疗中的转化应用，还可为肝病患者提供更好的早期诊断和有效治疗方案。
作者简介
汤善宏 教授
西部战区总医院消化内科主任
医学博士，博士后，主任医师
中华医学会消化病学分会科普与医学人文协作组委员
中华医学会消化病学分会高原消化系疾病协作组委员
四川省医学会消化病专委会候任主任委员
四川省医学会肝病专委会副主任委员
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