MASH不只是肝脏里脂肪堆积，还伴有炎症和肝细胞损伤。疾病持续进展，可形成肝纤维化，甚至发展为肝硬化。到了肝硬化阶段，即使肝脏尚能维持基本功能、处于“代偿期”，但可供选择的有效治疗药物依旧有限。

近期一项Ⅱ期临床试验纳入了伴有显著肝纤维化的MASH患者，其中包括代偿期肝硬化患者。研究发现，泽拉夫明（zalfermin）联合司美格鲁肽，在改善纤维化方面并未显著优于安慰剂；而司美格鲁肽单药可使复合纤维化终点获得具有统计学意义的改善，并在肝硬化亚组中出现探索性获益信号。

然而，此前另一项Ⅱ期临床试验显示，司美格鲁肽治疗48周后，并未显著改善MASH肝硬化患者的纤维化。两项试验结果存在差异，提示目前尚不能将新的获益信号视为确切的疗效证据。研究人群、终点定义和试验设计的差异，都可能在一定程度上解释这一结果。肝硬化阶段的纤维化逆转也可能需要更长时间，是否需要将治疗和随访延长至96周甚至更久，才能明确司美格鲁肽的实际效果，仍有待进一步研究。

肝硬化形成后，推动疾病进展的因素并未随之消失。代谢紊乱、炎症和瘢痕组织重塑，仍可能持续推动肝脏损伤。司美格鲁肽的治疗思路，是从这些仍在起作用的代谢因素入手。除了减重和改善胰岛素敏感性，实验和转化研究还提示，GLP-1受体激动剂可能通过作用于肝窦内皮细胞，调节肝脏微循环稳态。不过，这些潜在机制能否在肝硬化患者中转化为明确的临床获益，目前尚不清楚。

作者认为，不同肝硬化患者的治疗反应可能存在较大差异。对于合并肥胖、2型糖尿病等代谢问题，且肝功能储备尚好的代偿期肝硬化患者，司美格鲁肽可能更具治疗潜力，尤其是在患者本身已有相关代谢治疗需求时。但这些特征尚未被验证为疗效预测指标。治疗中也不能只关注体重变化：肝硬化患者常伴有肌少症，需要关注减重过程中瘦体组织的变化。

判断治疗能否真正改变疾病进程，最终要看其能否降低肝功能失代偿、肝细胞癌及肝病相关死亡的发生风险。肝纤维化指标改善是重要线索，却不能替代这些具有临床意义的长期结局。司美格鲁肽为MASH肝硬化提供了一个值得继续探索的方向。未来仍需开展随访时间更长、针对明确肝硬化人群的临床试验，以确定这些初步获益信号能否转化为患者真正获得的长期临床益处。

来源：原文图 1

转自：eGastroenterology