酒精，作为全球范围内广泛消费的物质，不仅与社交活动息息相关，还与多种疾病的发生发展密切关联，尤其是长期或大量饮酒，会导致一系列消化系统疾病，包括酒精相关性肝病（alcohol-associated liver disease，ALD）和酒精相关性肠病（alcohol-associated bowel disease，ABD）等。近年来，科学家们逐渐意识到，酒精对肠道的损害不仅仅是表面上的炎症反应，更深层次的影响在于它如何破坏肠道的屏障功能，导致“肠漏”（leaky gut）现象。近期，eGastroenterology发表了来自美国国立卫生研究院George Kunos教授和高斌教授团队的原创研究“Gut cannabinoid receptor 1 regulates alcohol binge-induced intestinal permeability”，为我们揭示了酒精引发肠漏的新机制，为后续的治疗提供新思路。
小百科1：什么是“肠漏”？
肠漏，学名为“肠道通透性增加”，指的是肠道黏膜屏障功能受损，导致原本应该被阻挡在肠道内的有害物质（如细菌、毒素等）通过肠道壁进入血液循环。这种现象不仅会引发局部炎症，还可能通过“肠-肝轴”影响肝脏健康，甚至导致全身性炎症反应。
小百科2：酒精如何引发肠漏？
酒精通过多种机制破坏肠道屏障功能。首先，酒精可以直接损伤肠道上皮细胞，导致细胞间的紧密连接蛋白
（如occludin和claudin）表达下降，从而削弱肠道屏障功能。其次，酒精还会改变肠道微生物群的组成，进一步加剧肠道炎症和通透性增加。然而，尽管这些机制已经被广泛研究，酒精如何通过特定的分子信号通路引发肠漏，仍然是一个未解之谜。
第一部分 研究背景
酒精滥用是全球范围内的重大健康问题，每年导致超过300万人死亡，并与多种消化系统疾病密切相关。尽管酒精相关性胃肠道疾病（alcohol-associated gastrointestinal diseases，AGD）在全球范围内具有高死亡率，但其病理机制尚未完全阐明，且目前尚无批准的针对性治疗药物。酒精的摄入量和饮酒模式（如暴饮）是AGD（尤其是ABD）发生的主要风险因素。ABD的发病机制涉及多种因素，包括肠道通透性增加（即“肠漏”）、肠道微生物群改变以及肠道免疫系统功能失调。
内源性大麻素系统在调节肠道功能中发挥重要作用，尤其是通过大麻素受体1（cannabinoid receptor 1，CB1R）调控肠道运动、免疫反应和肠道通透性。近年来的研究表明，CB1R在肥胖相关肠道通透性中起关键作用，且抑制CB1R可减少酒精诱导的脂多糖。然而，肠道CB1R在酒精引发的肠道通透性增加中的具体机制尚未被深入研究。
本研究旨在探讨肠道上皮细胞特异性CB1R在酒精暴饮引发的肠道通透性增加中的作用。通过基因敲除小鼠模型和药理学实验，研究发现酒精通过激活肠道CB1R-ERK1/2信号通路，下调紧密连接蛋白，导致肠道通透性增加。这一发现不仅揭示了酒精损害肠道屏障的新机制，还为开发外周选择性CB1R拮抗剂治疗ABD提供了理论依据。
第二部分：CB1R——肠道通透性增加的“幕后黑手”
CB1R是什么？
CB1R是大麻素系统中的一种重要受体，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中。它通过与内源性大麻素结合，调节多种生理功能，包括食欲、疼痛感知、情绪调节等。近年来，科学家们发现CB1R在肠道中也扮演着重要角色，尤其是在调节肠道运动和免疫反应方面。
酒精如何激活CB1R？
在这项新研究中，研究人员发现酒精摄入后，肠道中的内源性大麻素水平显著升高。这些内源性大麻素通过与肠道上皮细胞中的CB1R结合，激活了ERK1/2信号通路，进而导致紧密连接蛋白的表达下降，最终引发肠道通透性增加。
CB1R的“双重身份”
有趣的是，CB1R不仅在肠道上皮细胞中表达，还在大脑中广泛分布。为了避免中枢神经系统的影响，研究人员特别开发了肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠，并发现这些小鼠在酒精摄入后，肠道通透性显著降低。这一结果进一步证实了肠道上皮细胞中的CB1R在酒精引发的肠漏中起到了关键作用。
药理学验证CB1R拮抗剂的效果？
为了进一步验证CB1R的作用，研究人员使用了一种外周选择性CB1R拮抗剂——(S)-MRI-1891。这种药物能够特异性地阻断肠道中的CB1R，而不影响大脑中的CB1R功能。实验结果显示，(S)-MRI-1891能够显著减少酒精引发的肠道通透性增加，并且在肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠中无效。这一发现为未来开发针对ABD的药物提供了新的思路。
图1 肠道CB1R在酒精诱导的肠漏中的作用机制示意图。左侧表示“酒精暴饮引发的肠道通透性增加”：酒精摄入后，肠道中的内源性大麻素水平升高，内源性大麻素与肠道上皮细胞中的CB1R结合，激活CB1R信号通路。CB1R激活后，下游的ERK1/2信号通路被激活，随后导致紧密连接蛋白表达下降，最终破坏了肠道屏障功能，导致“肠漏”现象，使有害物质（如细菌和毒素）通过肠道壁进入血液循环。右侧表示“CB1R基因缺失或药理学抑制的作用”：（1）CB1R基因缺失：肠道上皮细胞特异性CB1R敲除小鼠中，CB1R信号通路被阻断。（2）CB1R药理学抑制：使用外周选择性CB1R拮抗剂（如(S)-MRI-1891）抑制CB1R活性。CB1R的缺失或抑制阻断了ERK1/2信号通路的激活，使得紧密连接蛋白的表达恢复正常，恢复改善了肠道屏障功能，减少了肠道通透性，阻止了有害物质的泄漏。
来源：原文图6
第三部分：肠道CB1R与肝脏疾病——是敌是友？
肠道通透性与肝脏疾病的关系
肠道和肝脏之间通过“肠-肝轴”紧密相连。肠道通透性增加会导致肠道内的细菌和毒素进入门静脉系统，进而引发肝脏炎症和纤维化。因此，肠道通透性的增加被认为是ALD和代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）的重要发病机制之一。
CB1R在肝脏疾病中的作用
尽管肠道CB1R在酒精引发的肠漏中起到了关键作用，但研究人员发现，肠道CB1R的缺失并没有显著改善ALD或MASLD的进展。这一结果提示，虽然肠道通透性增加是肝脏疾病的重要诱因之一，但肝脏疾病的发病机制远比我们想象的要复杂。
多靶点治疗的必要性
肝脏疾病的发病机制涉及多个环节，包括肠道通透性增加、免疫系统失调、代谢紊乱等。因此，单纯针对肠道CB1R的治疗可能不足以完全逆转肝脏疾病的进展。未来的治疗策略可能需要综合考虑多个靶点，才能有效改善肝脏健康。
第四部分：未来展望——CB1R拮抗剂的治疗潜力
CB1R拮抗剂的优势
与传统的CB1R拮抗剂（如rimonabant）不同，(S)-MRI-1891是一种外周选择性CB1R拮抗剂，能够特异性地阻断肠道中的CB1R，而不影响大脑中的CB1R功能。这意味着它不会引发中枢神经系统的副作用（如焦虑、抑郁等），具有更好的临床应用前景。
未来的研究方向
这项研究为我们揭示了CB1R在酒精引发的肠漏中的关键作用，但仍有许多问题需要进一步探索。例如，CB1R在肠道上皮细胞中的具体表达位置（顶膜还是基底膜）尚不明确；此外，CB1R在不同肠道疾病（如炎症性肠病、肥胖等）中的作用也有待进一步研究。
总结
酒精引发的肠道通透性增加是一个复杂的病理过程，涉及多种分子机制。这项研究为我们揭示了CB1R在这一过程中的关键作用，并为未来制定针对ABD的治疗策略提供了新的思路。随着对CB1R功能的进一步研究，我们有望开发出更加精准、有效的治疗方法，帮助深受酒精相关疾病困扰的患者群体。
引证本文
Maccioni L, et al. Gut cannabinoid receptor 1 regulates alcohol binge-induced intestinal permeability. eGastroenterology 2025;0:e100173.
https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100173
通讯作者介绍
George Kunos 教授
George Kunos 教授是美国国立卫生研究院(NIH)的著名药理学家和科学家，目前担任美国国立卫生研究院酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)所长及生理研究实验室主任。Kunos教授团队的研究重点是内源性大麻素的生物学，尤其是在代谢、心血管功能和食欲行为（包括饮酒行为）中的作用。他的开创性工作包括发现内源性大麻素如何通过CB1受体促进食欲，为开发用于治疗肥胖症的CB1拮抗剂做出了重要贡献。Kunos教授在相关领域发表了300余篇同行评审文章，引用次数超过40,000次，h指数为101。
高斌 教授
高斌教授现任美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所（NIH/NIAAA）终身研究员、科研副所长及肝脏疾病实验室主任。
高斌教授于2000年至今就职于美国国立卫生研究院。主要从事肝脏疾病的免疫学机制及分子病理机制的研究，在天然免疫细胞及其细胞因子信号通路与肝脏损伤再生研究方面具有突出贡献。课题组开发了酒精相关脂肪肝的多种动物模型，这些模型被广泛应用于酒精肝的研究领域。高斌教授已发表300余篇文章，引用次数超过47,000次，h指数高达120。2023年高斌教授获得了NIH Director's Award表彰他对肝脏生物学领域尤其是肝病的分子机制及潜在治疗方面的突出贡献。
高斌教授是eGastroenterology创刊副主编，同时也担任领域内多本权威期刊副主编及编委工作。
转自：eGastroenterology
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