MASLD是全球最常见的慢性肝病，其进展型MASH可导致纤维化和肝癌。其发病受遗传易感、肥胖和糖尿病等多因素驱动，炎症与免疫失衡是由脂肪变性向肝损伤和癌变演进的关键环节。

• 遗传因素：PNPLA3-148M是最强风险变异，导致脂滴代谢异常并促进纤维化和癌变进展。其他相关变异包括TM6SF2、GCKR、MBOAT7（风险位点）及HSD17B13（保护性位点）（见图1）。

• 代谢因素：肥胖和2型糖尿病是其主要驱动力，胰岛素抵抗促进游离脂肪酸进入肝脏，引发脂质沉积和炎症。

• 炎症与免疫：脂质过载会诱发氧化应激、线粒体损伤和免疫激活，巨噬细胞、中性粒细胞及肝星状细胞共同推动炎症与纤维化。

• 胆汁酸与法尼醇X受体（farne soid X receptor, FXR）：胆汁酸稳态失衡可加重损伤，FXR功能紊乱与MASLD及HCC密切相关。

图1：MASLD相关的环境与遗传风险因素

长期饮酒会引发从肝脂肪变性到AH及肝硬化的一系列损伤。酒精不仅直接对肝脏产生毒性作用，还会通过肠道和脂肪组织间接促进炎症和纤维化的发生。

• 危险因素：饮酒量与遗传背景共同决定风险，PNPLA3、TM6SF2等基因变异与ALD也密切相关。

• 机制特点：酒精直接损伤肝细胞，并通过肠道菌群失衡、脂肪动员和激活炎性小体进而加重病变。

• 炎症特征：中性粒细胞浸润是AH的标志。它既能清除坏死细胞，也能释放中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）加剧肝损伤。

• 临床结局：酒精是全球肝硬化和失代偿的重要原因之一。在AH患者中，胆汁淤积与持续炎症尤为常见。

MASLD/MASH和ALD/AH均可因长期的炎症与纤维化，最终演变为HCC。不同病因的HCC在分子特征和免疫微环境上存在差异。

• MASH-HCC：突变谱以ACVR2A、TERT启动子和CTNNB1为主，伴有免疫监视功能的受损。

• ALD-HCC：以TP53、ARID1A等的突变更为常见。其发病风险在PNPLA3-148M携带者中显著升高。

• 免疫微环境：MASLD/ALD相关HCC与病毒性HCC的免疫特征存在显著差异，这凸显了依据病因制定差异化治疗策略的必要性。

尽管肝移植仍是终末期肝病的唯一根治方法，但一系列新药物与联合疗法正在快速推进（见图2），为患者带来了新希望。

• MASLD/MASH：Resmetirom（THR-β激动剂）已获FDA批准，能改善纤维化；GLP-1/GIP/GCGR多受体激动剂（如Tirzepatide、Survodutide、Retatrutide）具有显著的减脂和缓解的作用；FGF21/FGF19类似物、PNPLA3靶向疗法等正在试验中。

• ALD/AH：戒酒仍是治疗的基石；糖皮质激素可改善重症AH患者的短期生存率；此外，巴氯芬可辅助酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）患者维持戒酒状态；而对于终末期重症患者，肝移植仍是根治的唯一选择。

• HCC：根治性手术和移植是早期治疗的主要手段。中期患者通常接受局部消融、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）或经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization, TARE）等治疗。尽管免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合应用已显著改善晚期患者的预后，但其疗效仍受病因影响。

图2：常见肝病及HCC的治疗选择

MASLD/MASH与ALD/AH已成为全球肝病与HCC的主要推手。遗传背景、代谢因素与免疫炎症共同驱动疾病进展。随着Resmetirom、GLP-1多受体激动剂等新药的问世，以及免疫联合疗法的应用，精准化与病因导向治疗正逐步成为可能。未来研究需聚焦病因特异性机制与个体化干预，从而推动基础研究与临床转化的协同发展。

转自：eGastroenterology