胃神经内分泌肿瘤（g-NENs）是起源于胃黏膜内分泌细胞的一类相对罕见的肿瘤。根据2019年世界卫生组织分类，它属于神经内分泌肿瘤的一种。这类肿瘤有一个特点：绝大多数生长缓慢，恶性程度低。很多患者是在胃镜检查中偶然发现的，尤其是那些长期服用PPI类药物（如奥美拉唑、雷贝拉唑等拉唑类药物）的人群。

要理解这个问题，我们需要先了解胃的精密调节机制。胃分泌胃酸，主要靠胃壁上的壁细胞。而指挥壁细胞的“司令官”，是一种叫胃泌素的激素。胃泌素由胃窦部的G细胞分泌，它的任务就是督促壁细胞努力工作，多产胃酸。

PPI类药物的作用，正是强力抑制胃酸分泌。当胃酸长期处于低水平时，身体会误以为“工厂产能不足”，于是不断给胃泌素下指令：“加大力度！”。结果导致胃泌素水平持续升高，这种情况医学上称为“高胃泌素血症”。长期的高胃泌素血症，会不断刺激胃黏膜中的一种特殊细胞——肠嗜铬样细胞（ECL细胞）。ECL细胞在反复刺激下，可能发生异常增生，从单纯增生、不典型增生，最终少数可能发展为神经内分泌肿瘤。

目前研究认为，长期（通常指超过5年）服用高剂量PPI的患者风险相对较高，尤其是同时患有自身免疫性胃炎（A型胃炎）的人群。这类患者本身胃黏膜就存在萎缩，ECL细胞更容易在胃泌素刺激下增生。

传统观点认为，PPI通过强力抑制胃酸分泌，导致反馈性胃泌素升高，继而持续刺激胃黏膜肠嗜铬样细胞，诱发其增生乃至肿瘤形成。过去人们以为这个过程就像“单线联系”，但现在科学家发现，实际情况可能更像一个复杂的网络系统，影响因素更多、也更动态。

1. 分子层面的新认知：

双阶段模型假说：近期研究提示，PPI相关g-NENs的发生可能分为两个阶段。第一阶段为“许可阶段”：在此阶段，药物引起的高胃泌素血症持续刺激胃黏膜中的ECL细胞，使其发生广泛的、弥漫性的增生。这种增生本身是良性的，但它的存在为后续病变创造了一个易感的背景。第二阶段需要“二次打击”：在细胞增生的基础上，肿瘤的形成还需要一个额外的驱动事件。这可能是某些特定基因（如MEN1、ATP4A等）发生的体细胞突变，或是其他局部微环境的改变。这个“二次打击”是触发细胞从良性增生向肿瘤转化的关键。这解释了为何多数长期PPI使用者仅有增生，仅极少数进展为肿瘤。

微环境与免疫调节：最新动物模型研究表明，长期胃酸抑制可能改变胃黏膜的免疫微环境，影响调节性T细胞功能。这种改变可能导致一种低度的慢性炎症状态，而这种炎症状态，可能与胃黏膜中ECL细胞的异常增殖相互协同，共同促进病变的发展。

2.关键风险分层因素更新：

最新证据进一步强调了原有胃部疾病的重要性。风险几乎完全集中于合并自身免疫性胃炎（AIG）或严重萎缩性胃炎的患者。在胃黏膜正常的个体中，即使长期使用PPI，发生有临床意义的g-NENs的风险也极低。幽门螺杆菌感染状态、遗传因素（如MEN1携带者）是重要的风险加重因素。

过去的小型研究可能高估了风险。近年多项大规模队列研究和荟萃分析提供了更可靠的风险数据：一项2023年发表于《胃肠病学》的百万人群队列研究显示，与未使用PPI者相比，长期（>5年）PPI使用者确诊g-NENs的总体绝对风险增加值极低，标准化发病率比仅为1.5（95%CI: 1.1~2.0），且绝大多数为G1级微小肿瘤。

综合来看，用药的利弊权衡是清晰的：对于具有明确强适应症（如Barrett食管、高危出血风险的溃疡等）的患者，PPI治疗的临床获益（如预防出血、食管狭窄、腺癌等）远超其可能诱发惰性g-NENs的潜在风险。结论是，PPI是“触发器”而非“始作俑者”，它主要在已有“病态土壤”（如AIG）中，促进了本就可能发生的病理过程。

面对PPI长期治疗患者，临床决策应遵循以下最新原则：

1. 初始评估与风险分层：

不推荐对所有PPI使用者常规进行胃镜筛查g-NENs。

推荐在开始长期（预期>1年）高剂量PPI治疗前，评估是否存在AIG风险（如贫血、维生素B12缺乏、抗壁细胞抗体阳性）或胃癌家族史。对于高风险人群，建议在用药前进行一次胃镜检查，以明确其胃黏膜的初始状态。

2. 内镜监测策略：

针对普通PPI使用者：无需仅为监测g-NENs而进行胃镜随访。胃镜检查应基于原发病（如反流病、Barrett食管）的指南要求进行。

针对已合并AIG或严重萎缩性胃炎者：无论是否使用PPI，均应按AIG管理指南，每3年接受一次胃镜监测，旨在早期发现g-NENs与肠型腺癌。此时发现g-NENs，应视为AIG疾病进程的一部分，而非单纯的PPI副作用。

3. 肿瘤发现后的处理：

肿瘤 ≤10mm：继续PPI治疗。肿瘤可按ENETS（欧洲神经内分泌肿瘤学会）指南处理，首选内镜下切除，或对于多发微小肿瘤可采取密切监测（如每年1次胃镜）。停用PPI并非必需，且可能导致原发病失控。

肿瘤>10mm或分级为G2：需进行全面的分期评估。治疗以手术或内镜下切除为主。此时应多学科讨论，在控制原发病的前提下，评估调整PPI方案的可能性如换用组胺H2受体拮抗剂（西咪替丁、法莫替丁等）或PPI减量。

关于PPI调整：核心原则是“不因噎废食”。由于目前尚无证据表明停用PPI可使已形成的肿瘤消退，临床上应避免因过度担忧一个通常为惰性的肿瘤，而导致本来可以有效控制的良性疾病（如严重反流）失去控制。

长期PPI治疗与胃神经内分泌肿瘤的关联，是现代医学“副作用”监测精细化的一个缩影。最新证据让我们从最初的警惕，走向更理性、精准的风险分层管理。对于绝大多数患者而言，“PPI不必停，监测不可少”是核心准则。临床医生的任务。就是在有效控制胃酸相关疾病的同时，合理监测那些罕见且进展缓慢的风险，为每一位患者找到最合适的平衡点。

供稿 | 丁一 陆欣桐

编辑 | 李晓雅

审稿 | 汤琪云

转自：江苏省人医神经内分泌肿瘤科