早期筛查与预警对胃癌患者的预后至关重要。我们通过全国多中心的回顾性研究，构建探索、训练、验证队列，率先发现粪便咽峡炎链球菌（Sa）和星座链球菌（Sc）的检测对胃癌（特别是早期胃癌）诊断较灵敏，且联合检测粪便中Sa与Sc的相对丰度对早期胃癌的筛查具有更高的灵敏度。这种通过检测粪便细菌的无创、准确、灵敏、简便方法，将可能改善胃癌筛查的现状，成为胃癌早期预警与筛查的工具。相关研究结果发表于Gastroenterology, 2022; 162(7):1933-1947。

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在结直肠癌患者的肿瘤组织或粪便样本中丰度明显升高，可以通过促进结直肠癌细胞的增殖和代谢、重塑抗肿瘤免疫微环境（形成促炎肿瘤微环境、免疫逃逸）、诱导结直肠癌的遗传和表观遗传改变、促进结直肠癌细胞的迁移和耐药等多种途径参与结直肠癌的发生发展。同时，具核梭杆菌可以作为结直肠癌预警、早期诊断及预后预测标志物。基于具核梭杆菌在结直肠癌中的重要作用，靶向具核梭杆菌的治疗或许可以成为一种新的治疗结直肠癌的策略。相关综述发表于Trends Microbiol, 2023; 31(2):159-172。

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一。SIRT5依靠其较强的翻译后修饰作用，参与肿瘤的代谢重编程。本研究发现SIRT5通过调控非氧化磷酸戊糖代谢促进核糖-5-磷酸及核苷酸的生成，而抑制结直肠癌细胞的DNA损伤、凋亡与周期阻滞，发挥促癌作用。对R5P与核苷酸变化的机制进行探讨，发现SIRT5通过其赖氨酸去丙二酰化作用上调非氧化磷酸戊糖代谢途径中关键酶TKT的活性。该研究为肿瘤的代谢治疗提供了新的靶点。相关结果发表于Nat Commun,2022 Oct 17;13(1):6121。

我们既往发起的一项多中心临床研究发现，服用小檗碱2年可预防结直肠腺瘤切除后再发（Lancet Gastroenterol Hepatol , 2020; 5 (3), 267-275）。然而，小檗碱的保护作用具有个体化差异，是否能找出对小檗碱更敏感的目标人群，从而优化治疗策略呢？本研究通过筛选发现，小檗碱系线粒体氧化磷酸化抑制剂。进一步对小檗碱组患者进行回顾性研究，发现结局未复发患者的腺瘤样本中NNMT低表达且DNMT1高表达，表明肿瘤对线粒体氧化磷酸化抑制剂比较敏感，因此这部分腺瘤患者使用小檗碱获得很好的疗效。而在结局复发患者的肿瘤样本中发现NNMT高表达且DNMT1低表达，表明肿瘤细胞对氧化磷酸化抑制剂具有抗药性，则使用小檗碱效果不佳，腺瘤复发。相关研究结果发表于Adv Sci (Weinh)，2022: e2202642。通讯作者为同济大学癌症中心施裕丰教授，共同通讯作者为同济大学生科院江赐忠教授、上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授和海军军医大学第一附属医院陈菊祥教授。

随着近年来肿瘤免疫治疗的出现，我们团队和其他科学家正不断探索干预措施以减少严重的免疫相关不良事件（irAE）。Simpson等阐述了饮食驱动的微生物群变化可能起到黑色素瘤患者新辅助免疫检查点抑制剂治疗期间促进疗效和减少irAE的作用，激发了饮食微生物群-免疫相互作用。我们提出见解，认为将来可能需要个性化的方法来识别理想的免疫治疗应答者特征，包括利用饮食、益生菌、抗生素、噬菌体等措施，目前面临的最大挑战是如何识别应答者，并充分利用复杂却精细的饮食-微生物群-免疫轴以安全、有效、充分地发挥治疗潜力，在免疫治疗过程中尽量减少irAE。该述评发表在Cell Rep Med, 2022;3(11): 100806。

肠道干细胞（ISC）对于维持肠道内稳态发挥着重要的作用，为了探究肠道干细胞的调控机制，我们利用转基因小鼠和小鼠肠道类器官进行体内和体外研究，结果发现超氧化物歧化酶1（SOD1）缺失可以诱导小鼠体内和肠道类器官中ISC的减少，并且该功能并不依赖于SOD1的酶活性。同时SOD1缺失促进WNT信号升高和过度的Paneth细胞分化，从而导致ISC的耗竭。研究结果发表在Cell Death Dis, 2022; 13(10): 882。

结直肠癌的高度异质性为临床治疗和管理带来了诸多挑战，因此分子分型有利于结直肠癌的个体化与精准化治疗。代谢重编程是结直肠癌的重要征象，其中氨基酸代谢可以通过细胞生物合成、能量供应、维持氧化还原状态等众多途径影响肿瘤发生发展。本研究通过公共数据库获取结直肠癌患者的转录组学数据，根据氨基酸代谢相关基因表达水平将结直肠癌分为两种预后显著差异的氨基酸代谢相关亚型：AA1和AA2。通过分析比较两亚型的临床特征、突变情况、转录、代谢和免疫特征以及治疗敏感性，我们发现，总体生存期较短的AA1亚型以氨基酸代谢活性低、肿瘤突变负荷高、免疫细胞浸润丰富为特征，对免疫治疗更为敏感；而AA2亚型则表现出较高的代谢活性，更能从化疗和靶向治疗获益。研究结果发表在Front Immunol, 2022; 13: 1018334。

已经证实具核梭杆菌（F. nucleatum）在结直肠癌患者的粪便及肠道黏膜富集，其高丰度与肿瘤抑制性免疫微环境相关，而F. nucleatum是否调控PD-L1尚不清楚。我们的研究进一步证实，F. nucleatum可促进结直肠癌细胞增殖，并伴有PD-L1表达的上调。联合m6A-seq和RNA-seq发现，m6A修饰的IFIT1介导F. nucleatum对PD-L1的上调。IFIT1的3‘UTR的m6A修饰受F. nucleatum调控。IFIT1通过蛋白互作影响PD-L1泛素化降解进而调控其蛋白水平。临床样本中，F. nucleatum丰度、IFIT1及PD-L1的表达呈正相关。以上研究为F. nucleatum介导免疫逃逸从而影响免疫治疗疗效提供了理论基础。研究结果发表在Neoplasia, 2022; 35: 100850。

口腔拥有人体内第二丰富的微生物群落，仅次于肠道。在疾病过程中（尤其是牙周炎），口腔和肠道黏膜之间可能发生微生物学联系，而这种口腔微生物的易位并肠道定植可引起包括结直肠癌及炎症性肠病在内的多种消化道疾病。据此，我们在胃肠病学国际期刊Journal of Gastroenterology and Hepatology（J Gastroenterol Hepatol, 2022; 37: 273-279）上发表综述，总结了目前口腔细菌易位肠道定植的可能途径及其影响结直肠癌发病机制的研究进展，了解口腔-肠道微生物轴在结直肠癌发病机制中的相关性将有助于临床的精确诊断和有效治疗。

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