HSA是由585个氨基酸残基组成的多结构域、非糖基化、带负电荷的小分子球状单肽链蛋白质，在肝细胞内先合成前HSA前体，其氨基端的24个氨基酸引导前体转运至内质网，随后氨基端的前18个氨基酸被切割，形成原HSA进入高尔基体，再由弗林蛋白酶从氨基端切除剩余的6个氨基酸，成为功能性HSA进入肝细胞，进而进入血液循环。HSA包含3个结构相似的同源α-螺旋结构域，即结构域Ⅰ（残基1～195）、结构域Ⅱ（残基196～383）、结构域Ⅲ（残基384～585），每个结构域包含10个α-螺旋，分为2个子结构域（A和B），分别由6个（h1～h6）和4个（h7～h10）α-螺旋组成。

HSA共有35个半胱氨酸残基，其中34个参与形成了17个二硫键，这有助于HSA三级结构的稳定性和灵活性。第34位留下的游离半胱氨酸-34残基，其存在于结构域Ⅰ中并且在不同物种中都保持着相同的位置和结构，表现出高度保守性和稳定性，其化学修饰可以阻止二聚体形成。同时，游离半胱氨酸-34位于HSA分子内部的一个直径为0.5～1.0 nm的疏水性空腔中，可以与各种金属离子形成复合物清除自由基，故在HSA的氧化还原特性中起关键作用。HSA主要以还原形式存在（即具有游离硫醇，被称为巯基白蛋白），参与清除多种活性氧和活性氮物质，例如过氧化氢、过氧亚硝酸盐、超氧化物和次氯酸，以保护活性氧免受脂质过氧化。HSA半胱氨酸-34上的巯基占血液中所有巯基的80%，是血浆中最丰富的硫醇，更是血管内最重要的抗氧化基团，其在体内发挥着不可或缺的抗氧化活性与规避全身氧化应激的作用。

有研究清晰揭示了HSA在糖尿病、慢性肾衰竭、缺血性心脏病、肝硬化等慢性疾病中会发生生物结构改变。随着疾病进展，全身性炎症和氧化程度加剧是HSA受损的主要原因。这是因为高渗透性的HSA需要具备较大分子量、负净电荷和完整的分子结构。当结构损伤时，HSA的一个或多个功能将失效。最常见的HSA结构变化包括半胱氨酸-34残基氧化，导致非巯基白蛋白1和非巯基白蛋白2的比例增加、氨基末端的氧化[形成缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin）]、氨基和羧基末端的截短及糖基化。这些结构变化通常与慢性疾病的严重程度成正比。因此，患者HSA的改变不仅有数量变化，亦有质量变化。HSA的结构异常在临床上具有显著意义，然而，传统的HSA浓度测量无法提供有关整体HSA状态的信息，所以在临床实践中，确定循环中结构和功能完好的HSA比例，即血清有效白蛋白浓度（effective albumin concentration），具有重要的临床价值。Watanabe等的研究指出，在慢性肝病、慢性肾病和糖尿病患者中，HSA的氧化水平伴随半胱氨酸-34水平的降低而降低。半胱氨酸-34的氧化还原状态及其与配体的结合状态与HSA的抗氧化功能相关。另有研究表明，监测HSA半胱氨酸-34的氧化还原状态不仅可以评估疾病进展和并发症，还可以预测治疗效果。半胱氨酸-34的氧化还原状态曾被用于评估HSA制剂的质量。上述结论表明，监测HSA翻译后修饰可能很重要，因为HSA的功能不仅与其血清浓度有关，还与其能否在肝病及相关疾病状态下保持结构完整性有关。

根据HSA的氧化还原结构，其抗氧化作用机制可能有以下4种。①HSA通过半胱氨酸基团清除自由基。研究发现HSA的治疗浓度与血浆巯基浓度和总抗氧化能力呈正相关，说明HSA具有巯基依赖性抗氧化能力。②HSA通过提高细胞内谷胱甘肽水平，抵抗过氧化氢依赖的细胞毒性，发挥抗氧化作用。③HSA通过结合多种类型分子，在血液中吸附并携带各种化合物，在体内运输并调节这些化合物的分布与利用。HSA的抗氧化活性源于其配体结合能力，其结构易变性使其容易与配体结合。HSA的氨基端序列（天冬氨酸1-丙氨酸2-组氨酸3-赖氨酸4）对氧化应激诱导的生物化学修饰和降解非常敏感。游离的金属离子（Cu^2＋和Fe^2＋）与过氧化氢相互作用发生芬顿反应，催化形成侵蚀性活性氧，因此，一旦游离金属过度与HSA氨基末端结合就能限制其发生芬顿反应，进而减少芬顿反应所产生羟基自由基造成的损害。④HSA抗氧化活性源于其结合胆红素、同型半胱氨酸和脂质的能力。HSA中的赖氨酸240位点对胆红素具有高亲和力，由此产生的HSA结合胆红素可以作为脂质过氧化抑制剂。HSA抗氧化功能的结构基础与抗氧化功能机制说明HSA可以与多个不饱和脂肪酸、甾醇结合，通过防止脂质过氧化来促进其抗氧化特性。

肝脏是活性氧攻击的主要器官。肝实质细胞中的线粒体、微粒体和过氧化物酶体可产生大量活性氧，其通过诱导脂质、蛋白质和DNA发生不可逆性改变而引发肝损伤，更重要的是，氧化应激可调节控制生物功能通路。因此，氧化应激被认为是导致慢性病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等多种肝病发生和发展的病理机制之一。此外，肝病过程中产生的全身氧化应激也会导致肝外器官的损伤，如脑损伤和肾衰竭。理论上，如果能有效清除活性氧，各种急慢性肝病的病理发展也可得以控制。

临床研究发现，慢性肝病的病程进展中，过度氧化使HSA从还原型转化为氧化型，导致HSA结合功能受损，使得氧化应激积累，进而促进肝衰竭发生。因此，HSA的氧化修饰状态与晚期慢性肝衰竭中HSA结合功能的丧失相关，肝硬化的整体预后情况与氧化型HSA的增加程度相关。有研究发现，肝硬化患者的人非巯基白蛋白1（HNA）-1与HNA-2比值较健康受试者显著增高。HNA-1是HSA的可逆衍生物，而HNA-2是不可逆的。在健康人群血清中，人巯基白蛋白（human mercapto albumin）占总HSA的70%～80%，HNA-1占20%～30%，而HNA-2仅占2%～5%。血浆中HNA-1水平升高与HSA抗氧化活性降低有关。肝硬化的严重程度，以及是否发生临床失代偿如腹水、肝肾综合征和细菌感染等，与HNA-1的占比增加有直接关系。有报道称终末期肝病患者的肝功能受损与HSA位点Ⅱ的结合能力降低有关。这些HSA功能下降可能与半胱氨酸-34处HSA的氧化修饰有关，包括HNA-2的不可逆氧化，而血浆HNA-2水平与生存患者的情况密切相关。此外，有研究发现肝硬化患者中，缺血修饰HSA与HSA比值>0.02与病死率密切相关，证实了该参数成为晚期肝病潜在预后标志物的可能性。

肝硬化是各种慢性肝病发展的终末阶段，其并发症主要包括门静脉高压性胃病、腹水和水肿、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝肾综合征、肝性胸腔积液和原发性肝癌。其中，肝性脑病、SBP等又因与HSA的氧化应激有关，故大多应用HSA治疗。

肝性脑病的病理机制目前尚未完全明晰，但肝性脑病的脑水肿被认为与肝脏代谢的神经活性化学物质（主要是氨）的失衡，以及肠道微生物产生的其他炎症性神经化学物质紧密相关。此外，活性氧和活性氮的过度形成会触发多种RNA和蛋白质修饰的改变，这些大分子的修饰在肝性脑病的发生、发展中起着不可或缺的作用。有研究表明，发作性肝性脑病通常由循环功能障碍、氧化应激介导的损伤导致的星形胶质细胞肿胀诱发。而HSA具有抗炎和抗氧化特性，输注HSA可以结合和清除肝功能障碍患者体内积累的许多有毒物质，进而改善肝性脑病。一项临床对照研究证实，HSA虽然不能明显改善肝性脑病患者住院期间的临床表现，但可以大幅提高出院后生存率。另一项随机对照试验也表明，与仅接受标准药物治疗的患者相比，接受标准药物治疗加HSA透析的严重肝性脑病患者的神经功能改善更快。一项meta分析结果显示，HSA治疗与持续性肝性脑病（RR=0.60，95%CI：0.38～0.95，P=0.03）和死亡（RR＝0.54，95%CI：0.33～0.90，P=0.02）风险降低相关，HSA给药可以显著降低肝硬化与肝性脑病患者的病死率。

由于SBP是肝硬化腹水患者的常见感染并发症，通常并发全身炎症。临床上会对肝硬化腹水进行预防性感染治疗，但腹水作为触发因素可导致肝脏功能和血流动力学恶化，导致多器官衰竭，特别是肾功能受损。且这种由腹水引发的多器官衰竭既与有效动脉血容量减少有关，也与患者的高炎症和高氧化状态相关。因此，有研究证实SBP患者静脉注射HSA可以预防肾功能恶化并降低病死率，这是由于HSA可降低血浆和腹水中肿瘤坏死因子－α和氮氧化物水平。多项研究分析评估了对SBP患者输注HSA的效果，证实了抗生素联合20%HSA可显著降低肾衰竭发生率和死亡率，这表明输注HSA对病情较重的SBP患者更有裨益。

药物性肝损伤是由于接触药物和草药或其他外源物质引起的不良反应。此类肝损伤是一种临床比较常见的疾病，可导致肝功能异常、黄疸、肝衰竭，甚至死亡。药物性肝损伤的发病机制尚不明确，其发病机制可能涉及化学活性中间代谢物和蛋白质形成复合物直接或间接介导细胞内蛋白质的破坏，进而导致线粒体、内质网及其他细胞器损伤或功能抑制，最终引起细胞死亡。由于HSA具有作为药物载体的功能，有研究报道了成功采用HSA透析治疗药物性肝损伤的病例。HSA的多种配体与毒性药物结合可减轻其对肝脏细胞造成的直接毒性，故可考虑通过HSA的抗氧化作用降低药物性肝损伤患者体内的毒性。

酒精性肝炎是一种急性炎症性疾病，重症酒精性肝炎3个月内的病死率为30%，即使是非重症酒精性肝炎3个月内的病死率也达7%。研究发现，长期饮酒者体内可以产生大量活性氧。此外，在酒精性肝炎患者血液中的HSA表现出高度氧化状态，氧化状态的HSA作为促氧化剂，激活中性粒细胞促进氧化应激和炎症发生。有研究发现，HSA透析对重度酒精性肝炎患者可以产生有利影响，这是因为接受HSA透析的酒精性肝炎患者体内的总氨基酸和酚类芳香族氨基酸减少，支链氨基酸与芳香族氨基酸比值（Fischer比值）增高。从理论上而言，HSA透析就是利用HSA的结合能力持续清除体内活性氧产物，从而治疗酒精性肝损伤。肝衰竭的发病机制非常复杂，并且多种因素可相互影响，具体机制尚不完全明晰，可能是药物、病毒等对肝细胞的直接破坏作用，也可能是通过细胞因子或内毒素等介导的免疫损伤。由于肝衰竭期间各种毒素、炎性递质，以及活性氧产物积累与肝病的持续存在和随后的器官衰竭密切相关，对肝衰竭患者使用"解毒"方法可能是有前景的治疗选择。许多有毒物质如胆红素、内毒素、细胞因子、自由基等，大多可与HSA结合。但由于肝衰竭患者体内HSA的各种表观变化，特别是缺氧修饰性HSA占比的增高，使得HSA的解毒与抗氧化潜能降低或丧失。因此，以HSA解毒为基础的人工肝装置可以在肝损伤、肝衰竭，以及肝衰竭并发症的治疗上发挥作用。有关这些设备功效的大部分数据来自使用分子吸附循环系统（molecular adsorbent recirculating system）或Prometheus系统的研究中，这两个系统通过HSA吸附结合功能去除与之相互结合的水溶性有机物质和生物大分子。

在慢加急性肝衰竭患者中，HSA的氧化亚型显著增加，尤其是HNA-1、HNA-2和亚硝基HSA。HSA透析已经应用于急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的治疗。有研究发现HSA透析后，患者全身和肝脏血流动力学、生物化学和器官功能等均显著改善，尽管HSA透析可以有效安全清除毒素，但目前尚无证据显示HSA透析可以明显提高肝衰竭患者生存率。猜测最有可能的原因是HSA透析并未改变已经受损的HSA功能。理论上，HSA在肝衰竭发生时出现了不可逆的氧化改变。有研究证实，大剂量血浆置换可以提高急性肝衰竭患者的无移植存活率。此外，有研究小组将一种基于HSA交换和内毒素去除原理的新设备应用于大型急性肝衰竭的动物模型研究，结果发现，HSA交换可以给实验动物带来生存优势。由此说明，随着对HSA抗氧化特性的理解不断深入，HSA对肝病的治疗和预防作用机制也愈发清晰。

随着HSA的氧化还原状态越来越受到关注，其还原状态的生物机制逐渐清晰。一方面，氧化HSA可能是各种肝病的诱发和加重因素，所以监测和观察肝病各种病理进程中HSA的氧化还原状态，对于鉴别疾病的严重程度与预后尤为重要。另一方面，HSA的抗氧化作用在拮抗肝硬化等肝病病理进展中的关键事件上发挥重要作用，通过降低氧化型血清白蛋白浓度，提高还原型血清白蛋白水平，从而治疗或预防各种肝病和并发症发展、恶化，进而改善整体预后。HSA的抗氧化功能是HSA治疗肝病的功效基础，因此，HSA治疗已经从单纯的扩容功效认知阶段进入了功能性治疗阶段。但是HSA的抗氧化作用在慢性肝病治疗中的应用价值及其对预后的作用仍需大样本临床研究证据的支持。

转自：中华医学期刊网