肝损伤是众多肝脏疾病的起点，因此往往是肝脏领域突破性研究的发源地。药物性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI）是最常见的严重药物不良反应，也是全球目前导致急性肝衰竭的首要原因。近年来，随着中药、抗生素、抗肿瘤药物的广泛使用，中国大陆的DILI疾病负担逐年增加，明显高于其他国家。因此，阐明DILI的核心发病机制，以寻找关键药物干预靶点具有重要的临床意义。

Mas是由原癌基因Mas1编码的G蛋白偶联受体，其天然配体为血管紧张素(1-7)，后者是“抗炎型”肾素-血管紧张素系统的重要效应分子，激活Mas已被证明具有改善脂质代谢紊乱、抗炎、抗氧化等多重有益效应。杨长青教授团队前期在国际上首次以超高时空分辨率实现肝损伤进程中哺乳动物活体肝脏内连续数小时的毫秒级高速持续观测，深度揭示了Mas信号在肝损伤进程中的关键地位及核心机制，为药物干预新靶点的开发提供了重要的数据支持 (Chen et al. J Hepatol. 2023)。考虑到Mas的广泛表达模式，研究靶向其他细胞类型是否也对DILI具有保护作用是十分必要的，这对未来药物开发的有效性和安全性具有重要意义。

杨长青教授团队的最新研究通过构建多种细胞特异性Mas1基因敲除小鼠 (LysM^creMas1^f/f, Alb^creMas1^f/f, Cdh5^creMas1^f/f, Lrat^creMas1^f/f and Cd4^creMas1^f/f) 及使用单细胞多组学分析，进一步确定了髓系细胞Mas信号是DILI进展中独特免疫代谢景观的关键驱动因素。值得注意的是，由内皮细胞亚群，巨噬细胞亚群和单核细胞组成的免疫代谢景观首次通过DAOSLIMIT活体亚细胞长时程动态成像技术 (Wu et al. Cell. 2021) 在小鼠活体肝脏内进行直接观测。进一步研究发现髓系Mas信号缺失可导致单核细胞中TNF和NF-κB信号的显著上调，随后TNF-α的释放可能通过代谢重编程诱导肝窦内皮细胞的促炎表型。此外，糖酵解被证明是细胞间相互作用的关键代谢途径。重要的是，在小鼠DILI模型中发现的髓系Mas信号驱动的免疫代谢景观在临床样本中得到了完美的映射，应用k-means算法进行无监督聚类，通过微环境特征识别晚期DILI的概率为83%。

该研究为针对DILI的靶向治疗策略提供了新的见解，未来治疗策略应该基于特定的细胞类型和关键代谢途径。同时，通过将单细胞测序、空间转录组和DAOSLIMIT活体亚细胞长时程动态成像技术结合，这一研究为复杂病理生理微环境下哺乳动物多细胞互作提供了一个全新的研究范式，有力证明了小鼠活体原位观测免疫细胞行为是揭示复杂免疫过程和了解疾病发病机制的有效方法。

同济大学附属同济医院消化内科在读博士陈帅代表团队参加UEG Week 2023并发言。杨长青教授团队展示的单细胞多组学联合活体成像的微环境研究新范式获得世界著名胃肠肝病学教授Prof. Dr. Martina Müller-Schilling的赞誉和好评。