尽管新型药物不断涌现，但是仍有一部分溃疡性结肠炎（UC）患者为生物制剂和新型小分子药物难治性患者。来自美国的Maria T. Abreu博士在DDW 2026报告了一项应用首个固定剂量的双特异性抗体疗法（同时靶向IL-23p19和TNF-α）的新型药物——JNJ-78934804（JNJ-4804）治疗难治性UC患者的临床2期试验（DUET-UC研究）结果。该研究为当前难治性UC的治疗带来了新的希望。
研究方法
研究纳入的是对一种或多种全身性疗法类别（包括抗TNF药物、抗IL-12/23药物、抗IL-23p19 药物、整合素抑制剂、JAK抑制剂及S1PR调节剂）应答不足或无法耐受的中至重度UC患者。
在这项 2b 期、随机、双盲、剂量探索性、阳性药和安慰剂（PBO）对照、平行组、多中心研究中，受试者以1:2:2:2:2:2的比例随机分配至安慰剂、古塞奇尤单抗（GUS）、戈利木单抗（GOL）或 JNJ-4804（低剂量、中剂量或高剂量）组。主要终点为第 48 周（W48）临床缓解（CR）。关键次要终点（W48）包括无激素临床缓解（CF-CR）、内镜改善，以及组织学缓解合并内镜改善（HREI）。
研究结果
572例患者被纳入分析，57%为男性；基线时，平均病程为9年，72%的患者存在严重的内镜下病变（Mayo内镜评分亚项为3分），70%的患者改良Mayo评分为7~9分，45%的患者对≥2类标准疗法（ST）应答不足。
在总体人群中，针对主要终点指标，高剂量JNJ-4804的疗效显著优于GOL（Δ28.4，P<0.001），且与GUS疗效相当（Δ6.3，名义P值=0.339）；在第48周的内镜改善率和组织学缓解及内镜改善（HREI）率方面，高剂量JNJ-4804相较于GOL和GUS，均显示出数值上更高且具有临床意义的差异。
对于对≥2类标准疗法难治的UC患者，治疗效果更为显著；在此类患者中，相较于GOL（差异值分别为Δ22.9、Δ20.5、Δ31.9和Δ27.3）、GUS（差异值分别为Δ12.5、Δ12.3、Δ17.3和Δ16.9）以及安慰剂（PBO，差异值分别为Δ19.7、Δ17.2、Δ28.3和Δ23.6），高剂量JNJ-4804在第48周的临床缓解（CR）、无激素临床缓解（CF-CR）、内镜改善以及HREI方面，均带来了具有临床意义的改善（见图1）。
图1 ≥2种生物制剂/小分子药物应答不足患者，接受不同治疗组达到主要终点和关键次要终点的比例
JNJ-4804组每100患者年的安全性事件发生率总体上与其他组相似或更低（见表1）。在各组别中，大多数严重不良事件（SAE）均与胃肠道相关，且严重感染发生率较低。JNJ-4804在各亚组人群中的安全性特征与总体人群相似。
表1 不同治疗组的安全性数据
研究结论
JNJ-4804作为首个用于治疗UC的联合抗体疗法，在难治性UC患者中展现出了显著且具有临床意义的疗效。在对≥2类标准疗法（ST）应答不足的高度难治性亚群中，JNJ-4804呈现出剂量依赖性的获益，且其疗效优于GOL和GUS。在总体人群中，高剂量JNJ-4804相较于GOL展现出了比相较于GUS更显著的差异化疗效。其安全性特征与单药疗法保持一致。这些结果是在迄今为止所研究的治疗抵抗性最强的患者群体中取得的，确立了JNJ-4804作为一种潜在的变革性疗法的地位；同时也为该药物进入III期临床试验提供了有力支持，旨在解决针对多种标准疗法均难治的UC患者群体中这一关键且尚未满足的临床需求。
文献来源：Abreu MT., Sands BE. , Vermeire S, et al. EFFICACY AND SAFETY OF THE FIRST CO-ANTIBODY THERAPY, JNJ-78934804, IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE ULCERATIVE COLITIS REFRACTORY TO SYSTEMIC THERAPIES.DDW 2026, 1058d.
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