美国研究者系统分析了全球早发性胃肠道癌症（50岁以下诊断的癌症）的流行病学现状、风险因素及临床管理策略。2022年报告的早发消化系统癌中，结直肠癌（CRC）最为常见（54.3%；184,709例），其次是胃癌（23.8%；80,885例）、食管癌（13.2%；45,056例）和胰腺癌（8.6%；29,402例）。自20世纪90年代中期以来，美国所有年龄段的CRC发病率每年下降1.3%~4.2%，但早发性CRC的发病率每年增加约2%，目前占所有CRC病例的14%。同样，美国CRC相关死亡率每年下降1.7%，但2011~2020年早发性CRC相关死亡率每年增加1%，呈“逆势增长”趋势。这就凸显了强化预防策略和早期检测方法的重要性。大多数早发性胃肠癌与可控的风险因素有关，包括肥胖、低质量饮食（如含糖饮料、超加工食品）、久坐不动的生活方式、吸烟和饮酒。不可控的风险因素包括家族史、遗传综合征（如林奇综合征）和炎症性肠病等。其中，肥胖是早发性CRC关键的驱动因素，超重和肥胖个体的患病风险分别增加32%和88%。且儿童期肥胖及母亲肥胖也会增加风险。2021年，美国预防服务工作组（USPSTF）将平均风险个体开始结直肠癌筛查的建议年龄从50岁降至45岁。

美国预防服务工作组（USPSTF）将平均风险人群结直肠癌筛查年龄提前至45岁，但该年龄段人群的筛查参与率仅为1.51%。为提高推广率，美国研究团队开展了一项随机临床试验。该研究纳入了20,509名45~49岁的平均风险人群，以1:1:1:1的比例随机分配到以下4组策略之一：（1）仅主动选择粪便免疫化学检测（FIT）；（2）仅主动选择结肠镜检查；（3）二选一（结肠镜/粪便检测）：患者自主选择其中一种；（4）默认邮寄粪便检测（默认直接向患者邮寄FIT试剂盒并附说明）。结果发现默认邮寄FIT的筛查完成率最高，达到26.2%。而任何需要患者主动选择筛查方式的策略，其效果均显著劣于默认选项：主动选择FIT组为16.4%，主动选择结肠镜组为14.5%，二选一组为17.4%。研究进一步揭示，在主动选择的前提下，二选一组比仅主动选择单一选项略微提高了参与率（17.4% vs. 15.4%），但提升主要源于避免了仅主动选择结肠镜的低参与率。即使在默认或仅选择FIT的组别中，仍有9.8%的参与者交叉选择了结肠镜完成筛查。因此，对于新纳入的45~49岁筛查人群，采用“默认邮寄FIT”的策略，是推动筛查参与最有效的手段。

对于预期寿命不足10年的患者，息肉切除可能导致过度治疗。指南制定专家组综合了息肉自然史、癌症临床前期“停留时间”（cancer sojourn time）、不同共病状态下的预期寿命及息肉切除并发症发生率等证据，通过建模实现了对“保守观察”与“息肉切除”两种策略风险的量化比较并形成了决策框架。根据患者的年龄调整查尔森合并症指数、息肉大小（1~5mm至≥20mm）以及是否使用抗栓药物，将临床场景划分为40种，并给出“倾向于切除”“倾向于保守”或“两者皆可”的建议，为预期寿命不足10年患者的结直肠息肉管理提供了客观决策框架。

这项回顾性队列研究是基于此前房静远院士团队牵头开展的多中心、双盲、随机对照试验（CBAR，NCT02226185），证明口服小檗碱2年能显著降低结直肠腺瘤切除术后的复发风险[36% vs. 47%；相对风险 （RR）=0.77，95%CI：0.66~0.91；P=0.001]。研究团队对完成2年小檗碱-安慰剂随机化治疗的781名受试者进行了长达6~8年（中位时间6年）的延长随访观察（CBAR-FE）。结果发现，在停药后6年间，小檗碱组结直肠腺瘤的累积复发率及结直肠新生物（合计腺瘤与锯齿状病变等病变）的累积发生率均显著低于安慰剂组[34.7% vs. 52.1%；调整风险比（HR）=0.58；95%CI：0.45~0.74；P<0.001][63.4% vs. 71.0%；HR= 0.75；95%CI：0.62~0.91；P=0.004]。总之，该研究揭示了小檗碱在停药后对结直肠腺瘤复发的长期预防作用，为其在结直肠腺瘤二级预防（即预防腺瘤切除术后复发）以及结直肠癌的预防提供了新的潜在策略和临床研究依据。

肠道微生物组与结直肠癌（CRC）存在关联，但其潜在的临床应用仍需评估。一个国际研究团队探究了肠道微生物组在结直肠肿瘤不同病程阶段、不同解剖位置的特征性变化及菌株水平的可重复性标志物价值。该研究整合了18个队列，共纳入3741份粪便宏基因组样本（CRC患者1,471份、腺瘤患者702份和健康对照1568份）。研究发现，基于肠道宏基因组特征的 CRC 诊断模型预测效能显著提升，平均曲线下面积（AUC）达0.85，优于以往研究（平均AUC 0.81）；筛选出19个新的CRC相关微生物物种及不同的具核梭杆菌亚种。肠道菌群特征可区分左侧与右侧CRC（AUC=0.66），且右侧CRC样本中口腔源性微生物显著富集；在常见共生菌瘤胃球菌和普拉梭菌中，存在与晚期（III-IV期）或转移性（IV期）CRC显著相关的特定菌株亚群，表明菌株水平的基因组变异可能参与癌症进展。该研究证实肠道微生物组可作为CRC筛查的有效临床靶标，同时也是表征CRC进展的特异性生物标志物。

不同解剖部位的结直肠癌（CRC）具有不同的组织学和分子特征，且亦是CRC预后、治疗效果和是否转移的重要预测因素。香港中文大学于君教授团队进行了一项基于1375例粪便宏基因组数据的系统性分析，并建立了肿瘤部位特异性微生物诊断模型。该研究鉴定出与肿瘤部位相关的粪便微生物：小韦荣球菌（Veillonella parvula）与右半CRC（rCRC）相关，咽峡炎链球菌（Streptococcus angionosus）与左半CRC（lCRC）相关，厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）与直肠癌（RC）相关，而具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在所有肿瘤部位均富集；肿瘤部位相关肠菌与患者生存期存在关联。同时，该研究针对每个肿瘤部位建立了微生物生物标志物组合，可以准确诊断rCRC（AUC=91.59%）、lCRC（AUC=91.69%）或RC（AUC=90.53%）。该研究系统表征了结直肠癌不同肿瘤部位相关的粪便微生物特征，强调在无创诊断中应考虑肿瘤位置因素。

肿瘤浸润细菌是肿瘤微环境的关键调控因子，但其如何空间重塑肿瘤生态并影响治疗的机制尚不明确。美国MD安德森癌症中心Bullman教授团队通过空间成像与单细胞空间转录组学分析发现，在结直肠癌和口腔鳞癌中，肿瘤微环境呈现独特的生态特征：肿瘤细胞密度降低、增殖标志物Ki67表达减少、转录活性普遍下降。活细胞成像显示，源自患者肿瘤的具核梭杆菌动物亚种（Fna C2）能在体外破坏肿瘤上皮细胞的细胞间连接，诱导其停滞在G0-G1期，进入一种静默状态。其临床后果是：处于G0-G1静默状态的癌细胞对靶向活跃S期细胞的化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）产生抵抗。该研究揭示了肿瘤浸润细菌尤其是胞外的具核梭杆菌，作为肿瘤微环境中的物理实体，通过直接干扰肿瘤上皮细胞间连接，进而诱导周期停滞和转录静息的全新互作模式。

国际研究团队在NEJM发表了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（ALASCCA），旨在评估术后辅助阿司匹林的疗效。研究发现，在携带PIK3CA第9或20号外显子热点突变的CRC患者中，每日服用160mg阿司匹林可显著降低CRC复发风险。阿司匹林组的3年累积复发率为7.7%，而安慰剂组为14.1%，复发风险比为0.49 (95%CI：0.24~0.98；P=0.04)。这一获益同样延伸至携带PIK3CA、PIK3R1或PTEN基因其他具有中/高度影响的体细胞突变的患者，阿司匹林组和安慰剂组的3年复发率分别为7.7%和16.8%。亚组分析显示，女性患者的获益尤为显著，复发风险降低75%。安全性方面，阿司匹林组严重不良事件发生率为16.8%，略高于安慰剂组的11.6%。该研究为CRC的精准辅助治疗提供了I级证据，表明约37%的I-III期结直肠癌患者（存在PI3K通路突变）可能从阿司匹林中获益。

肠道菌群可影响免疫治疗疗效，部分益生菌在临床和动物模型中被证实能增强抗肿瘤免疫。多队列宏基因组分析显示，丁酸梭菌C.butyricum在CRC患者中显著缺乏，但其是否以及如何特异性靶向肿瘤并增强免疫检查点抑制剂疗效尚未明确。香港中文大学于君教授团队鉴定出丁酸梭菌表面粘附蛋白 SecD，能直接与CRC细胞表面过表达的受体 GRP78结合。这种结合抑制了GRP78及其下游的PI3K-AKT-NF-κB信号通路，进而减少免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，最终激活肿瘤组织中CD8+ T细胞并抑制肿瘤相关巨噬细胞，从而增强抗PD-1疗效。临床数据分析显示，肿瘤组织中secD基因水平的升高与抗肿瘤免疫激活及患者更好的免疫治疗反应相关。此外，在类器官-自体T细胞共培养体系中，阻断SecD与GRP78的相互作用能削弱丁酸梭菌的促免疫效应。综上，该研究揭示了丁酸梭菌通过SecD-GRP78轴重塑肿瘤免疫微环境的机制，提示该互作是增强CRC免疫治疗的潜在靶点。