疫苗接种是针对疾病的致病原或其相关的蛋白、多糖或核酸，以其中一种或多种成分，经免疫接种进入机体，诱导产生特异的体液和（或）细胞免疫，从而使机体获得预防疾病的能力。目前接种的疫苗主要分为灭活疫苗和减毒活疫苗两大类。

1．灭活疫苗：灭活疫苗是对病原体进行培养，并用加热或化学物质将其灭活。灭活疫苗虽然具有免疫原性，但由于不能在体内进行复制，且灭活过程也可能降低其免疫原性，通常需要连续多次注射，才能提供足够的免疫保护。常用的流行性感冒（简称流感）疫苗、乙型肝炎疫苗、人乳头瘤病毒（HPV）疫苗等，均属于灭活疫苗。

IBD患者不论是否接受免疫抑制治疗，均可以安全接种各种灭活疫苗以预防相关疾病。但使用免疫抑制药物会削弱疫苗免疫反应，降低患者对疫苗接种的有效应答率。对此，后文有详细论述。

2．减毒活疫苗：减毒活疫苗是指病原体经过处理后，毒性减弱，但仍保留其抗原性。接种后，疫苗会在体内发生有限的复制，引发机体免疫反应而不会引发疾病。接种次数少，通常1剂疫苗即可产生保护性抗体，并且免疫保护时间长。常用减毒活疫苗包括麻疹减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。

由于存在感染风险，通常接受免疫抑制治疗的患者不建议接种减毒活疫苗。文献报道1例免疫功能低下的慢性淋巴细胞性白血病患者，其在接种水痘带状疱疹病毒活疫苗22 d后出现双侧面部水疱样皮疹，并被诊断为播散性水痘带状疱疹病毒感染合并脑膜炎，患者在住院第10天心脏骤停死亡。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）并未规定接种活疫苗后给予免疫抑制治疗的时间间隔，但建议活疫苗接种与免疫抑制治疗的间隔时间不少于4周。

1．氨基水杨酸制剂：治疗IBD的氨基水杨酸制剂不影响机体免疫功能，因此不影响疫苗接种效果。

2．糖皮质激素：糖皮质激素对疫苗免疫反应的影响取决于激素使用的剂量、方式和时间。全身大剂量糖皮质激素（≥20 mg/d的泼尼松或等剂量，连续14 d及以上）会降低疫苗的免疫反应，而低或中等剂量、局部应用或短期使用激素不影响疫苗免疫应答。

3．硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：多项研究表示免疫抑制剂治疗降低IBD患者的疫苗应答。在IBD患者接种流感疫苗的临床试验中，硫唑嘌呤治疗组对甲型流感的血清转换率显著低于对照组（68% vs. 88%）。应用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤的患者对肺炎球菌疫苗的有效应答率为59%，低于对照组的81%。

4．抗TNF-α单抗：使用抗TNF-α单抗的IBD患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗后，免疫应答率均低于对照组。当免疫抑制剂与抗TNF-α单抗联合使用时，进一步减弱疫苗免疫反应，联合治疗组的疫苗应答率只有52%。

5．新型生物制剂：我国新上市的用于IBD治疗的生物制剂，主要包括维得利珠单抗、乌司奴单抗和托法替布，其对疫苗接种的影响也受到临床医生的重视。

（1）维得利珠单抗：是一种针对α4β7整合素的人源化IgG1单克隆抗体，通过抑制淋巴细胞向消化道的迁移，选择性抑制消化道炎症。这种肠道选择性的机制，对疫苗接种的影响较小。Caldera等的临床试验发现，接受维得利珠单抗治疗的IBD患者与健康对照相比，接种流感疫苗后体内抗体浓度相似，表明应用维得利珠单抗不影响流感疫苗的免疫反应。同样，在接种乙型肝炎疫苗的临床试验中，维得利珠单抗治疗组和对照组的乙型肝炎病毒表面抗体（抗-HBs）平均滴度相似（129.6 IU/L vs. 114.4 IU/L）。与肌肉注射接种疫苗不同的是，在口服霍乱疫苗的研究中，维得利珠单抗组的霍乱疫苗反应率为82.5%，明显低于安慰剂组的96.8%，表明应用维得利珠单抗降低对口服霍乱疫苗的免疫应答。

（2）乌司奴单抗：是针对IL-12/23 p40亚基的单抗，可引起全身性免疫抑制。最近Doornekamp等评估乌司奴单抗治疗的CD患者与健康对照组接种流感疫苗后的T细胞反应，发现乌司奴单抗并未影响流感疫苗的免疫应答。

（3）托法替布：是一种口服小分子Janus激酶（JAK）抑制剂。抑制JAK-STAT通路可诱发全身性免疫抑制，可能会影响疫苗反应。目前尚缺乏托法替布在IBD患者中的相关研究数据。一项银屑病患者的前瞻性研究发现，每天2次10 mg的托法替布治疗对肺炎球菌和破伤风疫苗的免疫原性没有影响。但该研究缺乏对照，因此无法得到确切的结论。

1．流感疫苗：流感是一种常见的呼吸道疾病，呈季节性爆发。与普通人群相比，IBD患者感染流感的风险更高，感染后住院率也更高。为了降低流感的发病率和病死率，ACIP建议所有年龄>6个月且没有禁忌证者，每年接种流感疫苗。

IBD患者对流感疫苗的免疫反应取决于IBD治疗药物。目前的证据显示，接受免疫抑制剂和（或）抗TNF治疗的患者，对流感疫苗的免疫反应都较低。关于优化IBD患者的流感疫苗接种，目前有学者进行了相关尝试。与标准剂量相比，使用抗TNF-α单抗的IBD患者接种高剂量的H3N2流感疫苗后，体内的抗体水平增高，表明调整疫苗方案可能会提高获益。关于疫苗接种时机，对于接受英夫利西单抗治疗的患者，输注同时或用药间隔接种流感疫苗两种方式的疫苗应答率差异没有统计学意义。如前文所述，与健康对照相比，维得利珠单抗或乌司奴单抗治疗均不会影响IBD患者对流感疫苗的免疫反应。目前还没有数据表明托法替布是否影响IBD患者的流感疫苗应答。

因此，所有IBD患者原则上每年都应接种1次流感疫苗。除中重度急性患者外，IBD患者不论是否接受免疫抑制剂或抗TNF-α单抗治疗，均可安全接种流感灭活疫苗。

2．肺炎球菌疫苗：肺炎链球菌可引起严重感染，如肺炎、脑膜炎和菌血症。IBD患者罹患肺炎球菌疾病的风险增加。接种肺炎球菌疫苗是预防肺炎球菌疾病的主要策略。

目前常用的肺炎球菌疫苗主要有13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。与其他灭活疫苗类似，接受免疫抑制剂或抗TNF-α单抗治疗的IBD患者，对PCV13和PPSV23疫苗的免疫反应均减弱。尽管疫苗应答减弱，接种肺炎球菌疫苗仍可对IBD患者提供一定程度的保护。与不接种疫苗相比，预测接种肺炎球菌疫苗可明显降低严重肺炎球菌疾病的风险。目前还没有证据显示维得利珠单抗、乌司奴单抗和托法替布是否会影响IBD患者对肺炎球菌疫苗的免疫反应。

ACIP建议，对于免疫功能受损（定义为慢性肾功能衰竭、肾病综合征、免疫缺陷、医源性免疫抑制、全身恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒、霍奇金病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、实体器官移植、先天性或获得性无脾、镰状细胞疾病或其他血红蛋白疾病）的成年人，如果未曾接种过肺炎球菌疫苗，应该先接种1剂PCV13疫苗，至少间隔8周后再接种1剂PPSV23疫苗。因为当PCV13在PPSV23之前接种时，针对两种疫苗共有的血清型抗体的应答更高。接种PCV13和PPSV23疫苗5年后，再接种第2次PPSV23疫苗。因此，IBD患者应尽可能在免疫抑制治疗之前，接种PCV13疫苗和之后的PPSV23疫苗。

3．乙型肝炎疫苗：在普通人群和IBD患者之间，乙型肝炎病毒（HBV）感染的患病率差异没有显著统计学意义。但是，接受免疫抑制治疗的患者发生HBV再激活的风险增加。因此，建议所有IBD患者进行HBV筛查，以确定HBV的感染情况，且筛查应该在确诊IBD的同时完成，而不要延迟到开始免疫抑制治疗。

最近的一项系统综述和荟萃分析表示，IBD患者对乙型肝炎疫苗的应答率低于健康人群。使用英夫利西单抗和（或）硫唑嘌呤治疗的IBD患者对乙型肝炎疫苗的应答率更低。尽管双倍剂量疫苗接种方案可能改善IBD患者对乙型肝炎疫苗的免疫反应，但与健康对照组相比仍然较低。而维得利珠单抗不影响乙型肝炎疫苗的免疫反应。目前还没有数据表明乌司奴单抗和托法替布是否会影响乙型肝炎疫苗的应答。

美国胃肠病学会（ACG）指南建议，IBD患者在开始免疫抑制治疗之前，都应接种乙型肝炎系列疫苗。IBD患者的乙型肝炎疫苗接种计划与普通人群相同。ACIP建议，免疫受损的成年人在接种乙型肝炎疫苗后应该通过血清学检测抗-HBs水平。因此，在完成乙型肝炎疫苗接种后至少1个月，IBD患者应检测血清抗-HBs，抗-HBs≥10 mIU/ml被认为是达到疫苗的保护性应答。未来需更多研究，探索提高乙型肝炎疫苗接种有效性的方案。

4．HPV疫苗：HPV是一种常见的性传播感染病毒。HPV可能导致口咽癌、宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌。与普通人群相比，服用免疫抑制剂的女性IBD患者罹患宫颈高度不典型增生或癌症的风险增加。CD患者发生肛门癌的风险也较普通人群增加。因此，IBD患者可以从接种HPV疫苗中受益，以降低相关肿瘤的风险。

接受免疫抑制治疗的年轻女性IBD患者接种HPV疫苗后，其体内抗体效价与健康对照组相似。由于样本量较小，该研究没有提供不同的IBD治疗药物之间免疫原性差异的数据。目前尚不清楚年龄更大的IBD患者是否会产生类似免疫反应，还需进一步研究。

ACIP建议所有人在26岁之前常规接种HPV疫苗，27~45岁人群接种HPV疫苗需要医患双方共同决策。当前，IBD患者与普通人群的HPV接种计划相同。ACIP建议所有26岁以下的IBD患者接种HPV疫苗；对于27~45岁可能有新的性伴侣的IBD患者，也建议接种HPV疫苗，以降低HPV感染风险。

5．甲型肝炎疫苗：甲型肝炎疫苗对预防甲型肝炎是安全有效的。ACIP建议，12~23个月大的儿童常规接种甲型肝炎疫苗。18岁以下未接种甲型肝炎疫苗、甲型肝炎感染风险较高及希望获得甲型肝炎免疫力的人群，推荐常规接种甲型肝炎疫苗。目前常用的是甲型肝炎灭活疫苗，分别在第0、6个月注射1次。ACG指南表示所有IBD患者均可安全接种甲型肝炎疫苗。IBD疾病本身不影响甲型肝炎疫苗的免疫应答，但应用抗TNF-α单抗的IBD患者的血清转换率低于健康对照组（92.4% vs. 99.1%）。

6．带状疱疹疫苗：带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒的重新激活引起的。与普通人群相比，IBD患者发生带状疱疹的风险增加。使用抗TNF-α单抗联合硫唑嘌呤治疗的IBD患者，带状疱疹风险显著增加，反复使用糖皮质激素也会增加带状疱疹再激活的风险。接种带状疱疹疫苗对IBD患者起到重要的保护作用。

关于带状疱疹疫苗，当前既有减毒活疫苗也有重组疫苗。带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）于2006年被美国食品及药物管理局批准用于50岁以上免疫力正常的成年人以预防带状疱疹。重组带状疱疹疫苗（RZV）是一种基因工程疫苗，已于2017年10月在美国获批上市，其在预防带状疱疹及相关并发症方面较ZVL更有效。ACIP建议RZV作为50岁以上免疫功能正常人群的首选疫苗，但未对IBD患者使用RZV提出建议。

肾移植患者和干细胞移植患者的两项随机对照研究表明，RZV在免疫抑制患者中具有免疫原性和安全性。未来需要行进一步的研究，以评估带状疱疹疫苗在IBD患者不同治疗方案下的免疫反应。

7．水痘疫苗：水痘-带状疱疹病毒具有很高的传染性，IBD患者发生感染的风险增加，接受免疫抑制治疗的患者风险更高。并且水痘感染消退后，病毒潜伏在脊神经节内，当机体免疫力下降时，病毒的重新激活仍会诱发疾病。关于带状疱疹病毒疫苗已在上文介绍。

ACIP建议在12~15月龄接种第1剂水痘减毒活疫苗，4~6岁时接种第2剂。因儿童时期接种过水痘疫苗，或接触过水痘病毒，绝大多数IBD患者对水痘是免疫的。对于未对水痘产生免疫的成人IBD患者，ACIP建议在开始免疫抑制治疗前至少4周接种2剂系列水痘疫苗。未来还需进一步研究，以评估水痘疫苗在免疫抑制患者中的有效性和安全性。

8．新型冠状病毒疫苗：新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-Cov-2）引起的新发传染病。截至目前，已有7种新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）在国内批准上市，见表1。

表1 目前国内上市的新型冠状病毒疫苗

2021年1月，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）提出IBD患者接种新冠疫苗的推荐意见，认为包括mRNA疫苗、复制失活载体疫苗、灭活疫苗和重组疫苗在内的新冠疫苗接种对IBD患者都是安全的；对于正在接受免疫调节治疗或预期在未来8周内接受免疫调节治疗的IBD患者，减毒活疫苗被认为是不安全的；IOIBD推荐所有IBD患者无论是否接受免疫抑制治疗，如有机会应立即接种疫苗，但需避免接种减毒活病毒疫苗及复制能力强的病毒载体疫苗。

我国国家卫生健康委员会已发布《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》，该指南指出：对于免疫功能受损人群，在选择灭活疫苗和重组亚单位疫苗时，根据既往同类型疫苗的安全性特点，建议接种；对于腺病毒载体疫苗，既往无同类型疫苗使用的安全性数据，建议经充分告知，个人权衡获益大于风险后接种。因此，建议IBD患者避免接种康希诺腺病毒载体疫苗，可从其余6种新冠疫苗中选择接种。

目前尚无研究证明新冠疫苗对免疫受损人群的有效性。尽管免疫抑制疗法可能会部分削弱疫苗的应答反应，但根据免疫抑制治疗对其他传染病疫苗免疫原性的影响，预计IBD患者仍然可以从各种疫苗中得到保护性免疫。因此，IBD患者不应因为正在接受免疫抑制治疗而推迟接种新冠疫苗。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献略