硫唑嘌呤（AZA）是成人炎症性肠病（IBD）的主要治疗药物之一，也是其他多种免疫相关性疾病治疗的一线药物。但资料显示，IBD患者经AZA治疗后，仅有半数可达到整体缓解（溃疡型结肠炎58%，克罗恩病45%）。即便有条件在用药前对AZA代谢相关基因进行筛选，选择“优势”患者，但仍有很高的治疗失败率。
肠道微生物群的组成可影响宿主的多种生理功能，甚至影响宿主对药物的吸收和利用。上海交通大学仁济医院的这项研究旨在从肠道细菌水平揭示AZA治疗失败的机制。研究者使用16S rDNA测序技术筛选出与AZA治疗无效相关的经黏液真杆菌属（Blautia菌）细菌，并在另外一个独立的临床队列中验证相关生物信息学数据，随后通过体外和体内模型进一步探索了该菌属成员Blautia wexlerae菌诱导的AZA治疗失败的分子机制。
研究近日在Cell Reports. Medicine 杂志发表，IF：16.988；崔喆、陈豪燕、洪洁为共同通讯作者，Yuqing Yan, Zhenhua Wang,Yi-Lu Zhou为共同第一作者。
研究主要发现：
1.肠道微生物与IBD患者使用AZA治疗失败密切相关：来自AZA治疗失败的患者的粪便微生物群可使结肠炎模型动物抵抗AZA的治疗。
研究者收集了49例新诊断IBD患者治疗前的粪便样本，这49例患者在接受AZA治疗6个月后27例缓解，22例无缓解。将患者的粪便菌群移植到结肠炎小鼠模型中后，研究者发现，移植了无缓解患者粪便样本的小鼠也出现了AZA治疗失败。
2.经黏液真杆菌（Blauti）属可预测AZA对IBD的治疗效果：高水平的B. wexlerae和B. lutiluti与AZA治疗失败密切相关。
AZA治疗失败的患者肠道中四类细菌丰度增加，包括B. wexlerae/luti、Roseburia inulinivorans、Gemmiger formicilis和梭状芽胞杆菌。其中，B. wexlerae和B. luti在无缓解患者的粪便样本和回肠组织中，相比缓解患者显著增加。这个结果在另一个患者队列中也得到了验证。使用B. wexlerae/B. luti的丰度来预测AZA疗效的曲线下面积（AUC）为77.22%。
3.在小鼠急慢性结肠炎模型中，B. wexlerae降低AZA的治疗效果，（在慢性结肠炎模型中）增加L1b+S100a8+炎性巨噬细胞的数量。
4.B. wexlerae与6-巯基嘌呤的生物转化密切相关。
B. wexlerae并不能降解AZA，但可促进6-巯基嘌呤（6-MP）向其非活性形式6-TX的生物转化。B. wexlerae携带硒依赖性黄嘌呤脱氢酶（sd XDH）基因，sd XDH酶将6-MP转化为其无活性代谢产物6-TX。
5.小鼠模型中，补充B. subtilis能逆转B. wexlerae诱导的AZA治疗失败。
B. subtilis能编码次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT），促进6-MP向其活性形式转变。在小鼠模型中观察到，补充B. subtilis能挽救B. wexlerae相关的AZA治疗失败。
（图片来源：Cell Rep Med. 2023;4(8):101153. ）
总结
这项研究中，B. wexlerae的定殖增加了炎性巨噬细胞的浸润，并能够降低6-MP的生物利用度，从而减弱了AZA的治疗效果。在患有肠道结肠炎的小鼠中，补充B. subtilis能逆转B. wexlerae诱导的AZA治疗失败。
B. wexlerae是肠道共生菌之一，也是主要的丁酸盐生产者。在很多疾病模型中，B. wexlerae被认为是一种有益细菌。如2022年发表在《自然》子刊（Nature communication）的研究发现，B. wexlerae与肥胖和2型糖尿病呈负相关，口服B. wexlerae可诱导小鼠代谢发生变化，并具有抗炎作用，从而减轻高脂饮食引起的肥胖和糖尿病。
但在当前研究中，B. wexlerae对于接受AZA治疗的结肠炎模型动物显然不是个好消息。那么，对于B. wexlerae丰度高的IBD患者，包含AZA的常规治疗方案是否仍适合？这项研究为预测IBD对AZA的治疗应答提供了潜在的生物标志物，也强调了根据IBD患者的B. wexlerae水平制定量身定制的管理策略的必要性。
文章链接：Yan Y, Wang Z, Zhou YL, et al. Commensal bacteria promote azathioprine therapy failure in inflammatory bowel disease via decreasing 6-mercaptopurine bioavailability. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101153
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