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2022 ECCO会议抢先看—来自中国的好研究
消化医声 / 消化医声 / 2022-02-10



欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)是世界范围内专业权威的炎症性肠病(IBD)学术组织,第十七届ECCO大会将于2022年2月16~19日在奥地利维也纳举办(线上会议)。会议涵盖了IBD的基础、临床与创新性的方法研究等多个方面,是属于关注IBD的科学家及临床医师的盛会。会议吸引了多个国家的IBD研究人员进行投稿、交流,来自中国的多项研究入选,让我们一起先睹为快吧!



临床研究篇


1. 急性重症溃疡性结肠炎患者静脉用激素抵抗的预测模型构建及验证



急性重症溃疡性结肠炎(ASUC)患者静脉用激素抵抗的早期预测可降低治疗费用及补救治疗的延迟,然而多数ASUC的预测模型因缺乏外部验证而有较大的偏倚风险。中国医科大学盛京医院的研究者应用多种统计学方法旨在构建并验证能够准确预测激素抵抗的模型。


研究应用回顾性队列数据,收集自2012年3月至2020年1月被诊断为ASUC并接受激素治疗的患者。纳入的预测因素包括年龄、性别、种族、用药史、感染史、基线及激素治疗期间的实验室检查数据、基于盲法的内镜结果判读。研究者构建了传统的基于统计学方法的多元logistic回归模型,以及基于机器学习方法的决策树和随机森林(RF)模型,并通过内部及外部(第三方数据)病例进行了有效性的验证。


共计129位患者纳入队列,102例患者(79.1%)住院期间对激素有应答,27例(20.9%)患者无应答,其中16例患者进行了结肠切除手术,6例患者接受了环孢素治疗,5例患者应用英夫利昔单抗(IFX)成功补救治疗。UC内镜严重度评分(UCEIS)>6.5分和第三天C-反应蛋白水平>33.57mg/dL为激素抵抗的预测因素。内部验证中,logistic回归模型、决策树和RF模型的ROC曲线下方面积(AUC)分别为0.64 (95%CI:0.49~0.80)、0.81(95%CI:0.71~0.90)、0.88(95%CI:0.82~0.95)。外部验证中,三种预测模型AUC分别为0.57(95%CI:0.45~0.70)、0.70(95%CI:0.61~0.80)、0.71(95%CI:0.48~0.94)。


此研究所构建的基于机器学习的预测模型较传统的统计学模型表现更佳,有助于ASUC患者的治疗决策。另外,在ASUC患者中UCEIS和激素治疗第三天的C反应蛋白水平为预测激素治疗无应答的准确指标。


2. 病变部位影响中国克罗恩病患者预后,临床诊断应细分



Montreal分型中L4克罗恩病(CD)为末端回肠以上的任何部位病变,往往预后较差。然而累及食管胃十二指肠和小肠的克罗恩病患者临床结局尚未阐明。浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授团队的这项研究评估了不同部位的L4病变的临床结局。


研究回顾性地纳入自2014年1月至2020年12月总共670位CD患者,以屈氏韧带(Treitz)为界将L4病变分为L4a和L4b,主要研究终点为外科手术。


最终研究纳入了237例(10.0%)孤立L4或L4重叠其他部位的CD患者,其中67例(10.0%)为L4a患者,168例(25.1%)有L4b病变。相比于L4a和非L4病变患者,L4b患者有更高的肠道手术率。然而,L4a和非L4病变患者的手术率无明显差异。L4b患者较L4-GD和非L4病变患者有更高的肠道梗阻发生率。多因素分析表明诊断时肠梗阻、疾病行为及病变部位为肠切除手术的独立预测因素,L4b与非L4病变具有明显不同。


L4b病变患者相较于非L4病变患者具有较差预后,但是L4a病变患者中未观察到上述不同。这提示临床应该将Montreal分型L4病变细分为L4a和L4b两个亚组,L4小肠病变患者应更早地应用生物制剂。


3. 系统综述与meta分析:自身免疫性疾病患者应用乌司奴单抗治疗的恶性肿瘤风险评估



乌司奴单抗在银屑病、银屑病性关节炎、炎症性肠病方面具有好的疗效,短期应用一般认为是安全的。然而其长期应用的安全性如恶性肿瘤方面的研究数据较少,已引发公众关注。浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授团队通过系统回顾和Meta分析对自身免疫性疾病成人患者接受乌司奴单抗治疗后并发恶性肿瘤的风险进行了评估。


研究共计纳入15个随机对照研究(RCT研究)的5835例患者。Meta分析表明在乌司奴单抗组与安慰剂组并发恶性肿瘤方面无明显差异,在非黑色素瘤皮肤癌方面亦未见明显差异。


4. 中国炎症性肠病患者20年用药及治疗模式变化



过去20年中国炎症性肠病患者的用药及治疗模式变化未见明确报道。浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授团队通过一项多中心回顾性研究阐明了1999~2020年中国炎症性肠病患者的用药及治疗模式变化,并对初治用药策略的相关因素进行了评估。


结果显示,克罗恩病(CD)患者中免疫抑制剂(IMS)及英夫利昔单抗(IFX)的应用逐渐增加,而5-氨基水杨酸(5-ASA)和糖皮质激素(CS)的应用逐渐减少。溃疡性结肠炎(UC)患者在2007年免疫抑制剂(IMS)及英夫利昔单抗(IFX)的应用逐渐增加,而5-ASA和糖皮质激素(CS)的应用基本稳定。亚组分析(N=957)结果表明CD患者经历了从ASA至IMS或IFX的明显改变,而UC患者中ASA及CS保持稳定应用。Logistic回归分析表明诊断前肛周及胃肠道手术史、疾病行为、发病部位与CD患者的不同初治策略相关。诊断前用药史、发病部位、诊断时间影响了UC患者的初治策略。


总之,过去20年中国IBD患者的IMS和IFX应用逐渐增加,同时CD患者的ASA和CS应用逐渐减少。此治疗策略分析为理解中国IBD患者的治疗模式改变提供了新的视角。


5. 中国医师仍需注意IBD患者接受抗TNF治疗时并发结核的潜在风险



抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗可增加结核病风险,西方国家接受抗TNF治疗的炎症性肠病(IBD)患者主要并发肺外结核。浙江大学医学院附属邵逸夫医院与中山大学第一附属医院和中山大学第六附属医院合作的这项研究分析了中国IBD患者应用抗TNF治疗并发活动性结核的临床特征。


研究纳入了来自7省9家医院接受英夫利昔单抗初始治疗后并发活动性结核的患者。主要分析患者的人口学特点、初次应用英夫利昔单抗至并发结核的时间间隔、潜在结核感染(LTBI)的实验室检查、合并用药及诊断细节。活动性结核及潜在结核感染的诊断主要基于结核病皮肤试验(TST)、γ-干扰素释放试验(IGRA)、X线及CT检查等综合判断。


结果显示,共有43例患者应用英夫利昔单抗期间并发结核感染,在初始治疗前6例患者有结核病史、11例患者被诊断为潜在感染(LTBI),6例LTBI患者在抗TNF治疗时同时进行了预防性抗结核治疗。初始应用抗TNF治疗时有LTBI患者出现活动性结核的时间明显早于无LTBI患者。在43例活动性结核病患者中,29例为孤立性肺结核,其余患者为肺结核同时并发其他器官结核。


结果提示,有LTBI的IBD患者在进行抗TNF治疗时较非LTBI的IBD患者并发活动性结核的时间更早,治疗史及预防性抗结核治疗并不能完全预防结核发生。在中国最容易并发结核病的部位为肺,多数病例通过影像学诊断。中国医师应注意IBD患者接受抗TNF治疗时并发结核的潜在风险,尤其是肺结核。



基础研究篇


1. 适度缺氧可预防小鼠结肠炎,维生素D受体介导这一作用



生理性缺氧对于维持肠屏障具有重要意义,然而其在急性结肠炎时的肠屏障作用及其机制尚未完全阐明。北京协和医院钱家鸣教授团队在这项研究中,首先使用葡聚糖硫酸钠(DSS)成功诱导小鼠结肠炎模型,随后评价缺氧对结肠炎症状及屏障功能的影响,并使用结肠细胞系来明确缺氧诱导因子(HIF)及维生素D受体(VDR)在此过程中的作用。


本项研究结果可总结为以下几点:

⑴缺氧刺激小鼠结肠病理损伤减轻且改善了肠黏膜屏障的渗透性。缺氧刺激的结肠炎小鼠紧密连接蛋白(包括occludin、claudin-1、ZO-1)、HIF1-α及VDR均表达上调,然而在VDR敲除小鼠未观察到上述保护效应,表明此保护效应为VDR依赖性的。


⑵在DLD-1(结肠腺癌上皮细胞)细胞系中可以观察到缺氧使跨膜电阻增强,而在VDR敲除细胞中未见上述改变。


⑶在HIF-1α过表达的DLD-1细胞中可见VDR上调,染色体免疫沉淀及荧光素酶实验证实在缺氧条件下HIF-1α可与VDR基因的启动子结合。


⑷与野生型小鼠相比,VDR敲除小鼠的厌氧菌及产SCFA细菌丰度均减少。


上述结果提示,VDR介导了适度缺氧对DSS肠炎小鼠的保护作用,HIF-1α介导了缺氧条件下VDR的作用途径,肠道菌群可能是缺氧及VDR的重要连接。


2. 异甜菊醇(IS)可改善小鼠结肠炎,有望作为IBD治疗新药



炎症性肠病(IBD)为消化道的一种慢性消耗性炎症疾病,其特点为肠上皮屏障受损及黏膜免疫系统的过度激活。有报道表明异甜菊醇(IS)具有抗炎作用。浙江大学医学院附属邵逸夫医院曹倩教授团队的这项研究应用体内及体外模型探索了IS对肠道炎症的治疗作用及其机制。


研究结果显示,IS可通过抑制结肠促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的产生以缓解葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠肠炎模型,具体表现为可明显改善小鼠体重减轻、结肠长度及疾病活动度评分;此外,IS可通过调节紧密连接及肠上皮细胞渗透性来恢复受损的肠屏障;研究还发现IS可通过PDK1依赖的AKT/NF-κB信号途径以恢复肠屏障。


研究者认为,IS可通过PDK1/AKT/NF-κB途径调节肠屏障功能以改善小鼠结肠炎,因此IS有作为IBD治疗新药的潜力。



总体看来,入选2022 ECCO的中国研究内容精彩多样,涵盖了IBD的基础研究、临床预测模型、并发症观察、治疗模式改变剖析等多个方面。此次ECCO会议采取线上会议形式,可以通过下载ECCO IBD APP观看会议直播及了解会议动态。


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