该家族除已获得IBD治疗许可的托法替布（溃疡性结肠炎）和乌帕替尼（溃疡性结肠炎和克罗恩病）外，不可错过崭露头角的”升级“成员利特昔替尼和brepocitinib。

OP09. Oral ritlecitinib and brepocitinib in patients with moderate to severe active Crohn’s Disease: Data from the PIZZICATO umbrella study

利特昔替尼（RIT）为JAK3/TEC抑制剂，brepocitinib（BRE）为TYK2/JAK1抑制剂，是一款具有成为“同类首创“（first-in-class）”药物潜力的双分子抑制剂。PIZZICATO研究（NCT02958865）为一项为期64周的IIa期随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的剂量范围伞式研究，评估利特昔替尼和brepocitinib能否有效诱导和长期治疗中重度克罗恩病（CD），纳入对象均为激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受者。

ECCO 2024上报告了12周诱导治疗的疗效和安全性结果。诱导治疗12周，RIT组和BRE组达到克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）50的患者比例分别为27.2%和33.8%（见下表），均显著高于安慰剂，分别比安慰剂组高出14.3%（90%CI：4.0%~24.5%）和 21.4%（90%CI：10.0%~32.9%）。RIT组在第8、12周以及BRE组在第12周的克罗恩病活动指数（CDAI）缓解率、CDAI-100率、临床应答率和排便频率（SF）/腹痛（AP）缓解率，相比安慰剂达到有统计学意义的改善。

两个试验组治疗期间出现的不良事件（TEAE）多数为轻度或中度，各发生1例疱疹病毒感染，分别有1例（RIT组）和2例（BRE组）严重感染。未发生死亡事件或恶性肿瘤事件。RIT组未发生血栓栓塞或MACE事件，BRE组有1例患者出现肺栓塞。实验室检查结果未见有临床意义的变化。

OP10. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with moderately to severely active Crohn’s Disease: results from the U-ENDURE long-term extension

乌帕替尼治疗中重度活动性CD的III期维持治疗研究（U-ENDURE）的长期扩展研究（LTE）旨在评估乌帕替尼治疗的长期疗效和安全性，纳入了完成乌帕替尼52周维持治疗的患者，继续原方案（安慰剂，乌帕替尼15 mg或30 mg）治疗。ECCO 2024上报告了U-ENDURE LTE研究48周的结果。

LTE研究基线时（即维持治疗研究结束时），安慰剂组、乌帕替尼15 mg和30 mg组的SF/APS临床缓解率分别为73.0%、78.3%和80.3%（见下图），CDAI临床缓解率和临床应答率分别为75.3%、81.3%和80.9%，临床应答率情况与之相似。临床缓解率在48周治疗期间保持稳定。乌帕替尼组的内镜应答率和内镜缓解率在48周期间稳定，但安慰剂组下降。高敏C反应蛋白、粪钙卫蛋白等指标的改善也一直维持。

乌帕替尼组的严重AE和重度AE发生率低于安慰剂组，需要关注的AE在治疗组和安慰剂组间相似，但带状疱疹判定的胃肠道穿孔、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、肌酸激酶升高和肝脏疾病的发病率在数字上更高。

DOP46 Tofacitinib for hospitalized acute severe Ulcerative Colitis – the TRIUMPH study

托法替布起效迅速，已有多个病例系列报道研究显示其对急性严重溃疡性结肠炎（ASUC）患者有效。TRIUMPH研究（NCT04925973）是加拿大开展的一项IV期、多中心、前瞻性干预性试验，研究托法替布在ASUC中的应用价值。ECCO2024上报告了研究的中期分析结果。

研究纳入静脉激素治疗3天无效的难治ASUC患者（指激素治疗后改良MTWSI得分仍＞10）。给予患者托法替布10 mg bid治疗，住院期间每天进行评估。主要终点为第7天的临床反应（MTWSI得分较基线下降3分以上且<10）。

研究纳入了24名ASUC患者，基线时的梅奥评分均值为10.1分（SD 1.4），所有患者的梅奥评分内镜分量表得分均为2（25%）或3（75%）。三分之一的患者既往抗TNF治疗失败。

58.3%（14/24）的患者在第7天取得临床应答，取得应答的平均天数为2.4天（SD 1.3）。相比无应答者，取得应答的患者相比在应用托法替布后1天，即见C反应蛋白显著降低（见下图）。16.7%的患者在第7天切除结肠，25%的病例在第6个月切除结肠。6个月时，45.8%的患者仍在服用托法替布（包括78.6%的应答者），33.3%实现了内镜改善和无激素临床缓解。共有6例患者报告了AE，其中一例为严重AE（在开始服用托法替尼后第3天发生卒中）。

S1P调节剂通过干扰S1P与其受体（S1PR）的结合，通过影响淋巴细胞的再分布和迁移，从而减轻炎症。该家族已有两种药物获批治疗UC，即S1PR1/5调节剂奥扎莫德（ozanimod）和S1PR1/4/5调节剂依曲莫德（etrasimod）。ECCO2024上还报告了选择性S1PR1调节剂VTX002的II期研究结果。

OP03. Efficacy and safety of the oral selective sphingosine-1-phosphate-1 receptor modulator VTX002 in moderately to severely active Ulcerative Colitis: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.

VTX002是一种新型口服选择性S1P1受体调节剂，会议上报告了VTX002治疗UC的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期试验（NCT05156125）结果。简要设计方案（诱导治疗阶段）如下图。

结果显示：在第13周达到临床缓解主要终点的患者比例在VTX002 60 mg组为27.9%，在安慰剂组为11.4%，试验组显著高于安慰剂组（P=0.0184），差值为16.5%（如下表）。在所有关键次要终点上，VTX002的两个剂量组相对安慰剂组，差异均达到统计学意义。另外，VTX002 60 mg组的内镜缓解率和HEMI率也显著高于安慰剂组，分别为29.4%g vs. 7.1%（∆=22.3%，P=0.0012）和32.4% vs. 10.0%（∆=22.4%，P＝0.0026）。

安全性方面，第8周时，VTX002 60 mg和30 mg 组患者的绝对淋巴细胞计数（ALC）均值分别较基线下降了67.7%和53.9%，呈剂量依赖性。多数AE为轻度至中度。无心动过缓、房室传导阻滞、严重感染、黄斑水肿或死亡事件的报告。

OP22. Topical Sphingosine-1-Phosphate (S1P) Receptor 1 Modulation Regulates Gut Angiogenesis in Inflammatory Bowel Diseases

现有证据提示，S1P受体调节剂治疗IBD的机制不仅是影响淋巴细胞的迁移。这项研究对奥扎莫德治疗中重度活动性UC患者的III期试验进行了事后分析，深入探索了S1P受体调节剂治疗IBD的更多机制。

研究发现：基线时的绝对淋巴细胞计数（ALC）和ALC的相对或绝对降低，既与临床或内镜结局无关，也无法预测结局，即ALC与治疗效应脱节。在右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导结肠炎的小鼠模型中，局部使用奥扎莫德治疗能改善结肠炎，但不能改变外周淋巴细胞数量。

UC和CD患者的S1PR1基因和蛋白表达均增加，主要见于肠道微血管内皮细胞（HIMEC）。体外研究观察到，S1P促进HIMEC迁移、增殖、管形成和IL-8分泌，表明发生促血管生成反应。在S1P浓度较高的情况下，使用奥扎莫德和敲低S1PR1可显著抑制这一促血管生成功能，但在S1P浓度较低时却增强血管生成。S1PR5对血管生成无影响。在小鼠基质胶栓血管生成模型中，S1PR1诱导血管生成。在急性小鼠结肠炎模型中，灌肠给予S1PR调节剂能减少血管，不影响淋巴管。

DOP16. Safety of long-term ozanimod treatment for up to 4 years in patients with moderately to severely active Ulcerative Colitis: an interim analysis of the True North open-label extension

这项分析报告了奥扎莫德的III期试验（True North）及其开放标签扩展研究（TN OLE）长达4年（OLE 142周）的累积安全性。

共有823名患者进入TN OLE（平均年龄：41.7岁；59%为男性）；62%为左半结肠UC。在OLE W142，OZA的总暴露量患者年为2536年。总体而言，从OLE W94到W142，虽然OZA暴露量增加，但累积安全性评估无显著变化（如表所示）。OLE W142和OLE W94的总治疗期间出现的不良事件（TEAE）为85.5%和87.6%，严重TEAE为7.0%和7.4%，每百患者年的暴露调整后的发病率（EAIR）分别下降。

值得注意的是，奥扎莫德多暴露1年，但导致停药的TEAE保持在2.5 EAIR/患者年，并且没有新的心动过缓或房室传导阻滞病例发生。带状疱疹、黄斑水肿、囊状黄斑水肿、心肌缺血、肺栓塞和深静脉血栓各新发生1例。ALC<500/mm³在OLE中很常见（OLE W94，54.0%；OLE W142，56.1%）；少数患者ALC<200/mm³（OLE W94，5.3%；OLE W142，6.5%），但这些患者没有严重感染。未观察到严重的肝脏安全性事件。

Obefazimod（ABX464）是一款具有“同类首创（first-in-class）”潜力的小分子药物，其作用机制为特异性地增强miRNA-124的表达，miRNA可在基因转录后调节层面发挥炎症调节作用。Obefazimod治疗UC的III期临床试验正在开展中，在我国治疗UC的临床试验申请也已获得许可。IIb期临床研究中Obefazimod维持治疗UC48周和96周的疗效和安全性ECCO 2024上报告。

DOP12.Efficacy and safety of obefazimod in UC patients at weeks 48 and 96 of an open-label maintenance study among clinical responders at week 8 of the Phase 2b induction trial

obefazimod治疗UC的安慰剂、双盲、随机对照的IIb期诱导治疗试验中，患者分别接受安慰剂或obefazimod 25 mg、50 mg或100 mg口服，QD治疗8周。随后无论患者是否取得临床应答（定义为改良梅奥评分较基线下降≥2分且≥30%，及直肠出血分量表得分下降≥1或得分≤1），均可进入开放标签的96周维持治疗研究，接受obefazimod 50 mg，QD治疗。这项研究报告了诱导治疗时取得临床应答的患者开放标签后应用obefazimod维持治疗第48周和96周的疗效和安全性，并与队列整体情况比较。

结果显示，进入维持治疗的217例患者中57%为诱导治疗后取得临床应答者。治疗第48周和第96周，这部分患者的临床缓解率分别为66%（82/124）和60%（74/124），临床应答率分别为86%（107/124）和77%（95/124），内镜改善率分别为70%（87/124）和64%（79/124），内镜缓解率分别达到38%（47/124）和42%（52/124）。达到终点的患者比例在数值上高于整个研究人群。未观察到新的安全性信号。