甲辰龙年新春的年味还未散去，炎症性肠病领域已迎来新的盛事——欧洲克罗恩病和结肠炎组织第19届大会（ECCO 2024）在大洋彼岸热闹进行中。炎症性肠病尚无法治愈、终身复发性进展且可致残，因此新药的研发备受关注。新药研发中IL-23拮抗剂热度不减，继续领跑，其中又数米吉珠单抗和利生奇单抗独领风骚。本期为您介绍ECCO 2024上IL-23拮抗剂在克罗恩病（CD）领域的重点报告。
背景概述
IL-23的编码基因IL23R是IBD的易感基因座之一，同时，IL-23作为IL-12细胞因子家族中的一员，也是重要的促炎因子，在肠道稳态和炎症以及其他多种疾病中发挥着重要作用。因而自发现以来，IL-23及其受体拮抗剂就成为了自身免疫性疾病的研发热点。
IL-23是由p40亚基和p19亚基构成的异二聚体，其中p40为IL-12细胞因子家族所共有。有媒体报道，据不完全统计，包括乌司奴单抗生物类似药在内，目前在研的靶向IL-12/IL-23的药物近60种。这些药物均为全人源化单克隆抗体，分别靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基（乌司奴单抗、briakinumab等）或IL-23特异性p19亚基（利生奇单抗、古塞奇尤单抗、米吉珠单抗、替瑞奇珠单抗、brazikumab等）。
米吉珠单抗（mirikizumab）
米吉珠单抗已于日本、德国、英国、加拿大、美国陆续获批用于治疗中重度UC。2023年10月，礼来公布了米吉珠单抗治疗成人中重度活动性CD的III期研究（VIVID-1研究；NCT03926130）结果，称达到了共同主要终点和所有的主要次要终点，并基于此提交CD适应证申请。该研究的主要终点和安全性数据在ECCO 2024上报告。
报告一（摘要OP05）：VIVID-1研究的主要疗效和安全性结果
Primary efficacy and safety of mirikizumab in moderate to severe Crohn’s Disease: results of the treat-through VIVID 1 study
这项研究报告了VIVID-1研究的主要终点结果。安慰剂组和米吉珠单抗组分别有48.7%和48.5%的患者既往使用过至少一种生物制剂，分别有15.6%和18.3%的患者使用过2种及更多生物制剂且治疗失败。
米吉珠单抗治疗12周时取得PRO应答的患者继续治疗至52周，38.0%的患者取得内镜应答，45.4%取得临床缓解，显著高于安慰剂组（分别为9.0%和19.6%)，P值均＜0.000001。
在根据既往生物制剂治疗应答情况分组（失败与否）的亚组分析中，米吉珠单抗治疗取得了类似的应答率和治疗效果。在所有接受了米吉珠单抗治疗的患者中，54.1%在治疗52周时取得临床缓解。
在所有的关键次要终点上，米吉珠单抗也显著优于安慰剂，其中12周的内镜缓解率比较P＜0.001，12周的CDAI临床缓解率比较P=0.001，其余比较P值均＜0.000001。安全性数据与已知的资料一致。
结论：
米吉珠单抗与安慰剂相比，在联合主要终点和所有关键的次要终点上均显示出具有统计学意义的显著临床改善，且具有可接受的安全性。
报告二（OP12）：米吉珠单抗改善中重度活动性CD患者的疲劳、排便急迫感和生活质量
Mirikizumab improves fatigue, bowel urgency, and quality of life in patients with moderately to severely
active Crohn’s Disease: Results from a phase 3 clinical trial
此报告关于VIVID-1研究中米吉珠单抗或安慰剂治疗对患者报告结局的影响，主要评估慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）、排便急迫感数字评分量表（UNRS）和炎症性肠病生活质量问卷（IBDQ）总表和分量表（肠道症状、全身症状、情绪功能、社会功能）得分的变化。
结果显示，治疗12周和治疗52周，米吉珠单抗组患者的FACIT-F、UNRS和IBDQ总分和领域评分较基线水平均有显著改善（W52 时所有比较P<0.000001）。与安慰剂组相比，米吉珠单抗组患者UNRS评分的改善从第8周开始就具有统计学意义，且该改善持续至52周。
治疗12周和治疗52周，米吉珠单抗组有69.1%和69.3%的患者取得IBDQ应答，52.3%和58.5%的患者取得IBDQ缓解，比例显著高于安慰剂组，各时间点各项比较P值均<0.000001。
结论：
米吉珠单抗治疗12周和52周，可改善中重度活动性CD患者的疲劳、排便急迫感和生活质量。
报告三（OP35）：米吉珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度CD的疗效比较
Efficacy of mirikizumab in comparison to ustekinumab in patients with moderate to severe Crohn’s disease: Results from the phase 3 VIVID 1 study
此研究报告了VIVID-1研究的次要终点之一，米吉珠单抗与乌司奴单抗的疗效和安全性对比。各治疗组患者的基线特征整体平衡。治疗52周时，米吉珠单抗组和乌司奴单抗组分别有54.1%和48.4%的患者取得CDAI临床缓解，米吉珠单抗不劣于乌司奴单抗（非劣效性界值为10%；P = 0.113117）。
内镜应答方面，米吉珠单抗治疗52周的内镜应答率为48.4%，乌司奴单抗组为46.3%，米吉珠单抗不优于乌司奴单抗（P= 0.51）。然而，在生物制剂治疗失败的患者中，米吉珠单抗治疗取得的内镜应答率和临床缓解率在数值上高于乌司奴单抗。
治疗中发生的药物相关不良事件的比例在米吉珠单抗组和乌司奴单抗组之间相似，分别为78.6%和77.3%；最常见的不良事件有COVID-19、贫血、关节痛、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和注射部位反应。两组的严重不良事件发生率相当，分别为10.3%和10.7%。
结论：
整体上在临床缓解方面，米吉珠单抗不劣于乌司奴单抗，但在生物制剂治疗失败的患者中，米吉珠单抗治疗取得的临床终点和内镜终点在数值上优于乌司奴单抗。两种药物均有较好的安全性，整体情况相似。
利生奇单抗（risankizumab）
利生奇单抗，曾被译作瑞莎珠单抗，是首个被批准用于中重度CD的选择性IL-23拮抗剂。我国已登记了7项有关利生奇单抗的临床研究，其中，治疗CD的两项III期研究和一项I期研究均已完成，已申请上市。
SEQUENCE研究为III期头对头研究（研究药物开放标签，疗效评估设盲），对比利生奇单抗和乌司奴单抗在至少一种TNF-α拮抗剂治疗失败的中重度活动性CD患者中的疗效和安全性。ECCO 2024上报告了多项围绕SEQUENCE研究的分析及其他研究。
报告一（OP36）：利生奇单抗对比乌司奴单抗治疗中重度CD的临床结局和症状改善
Risankizumab Versus Ustekinumab for the Achievement of Clinical Outcomes and Symptom Improvement
in Patients With Moderate To Severe Crohn’s Disease: Results From the Phase 3b SEQUENCE Trial
结果显示，治疗24周时，利生奇单抗的CDAI临床缓解率为59.6%（152/255），排便频率/腹痛得分（SF/APS）临床缓解率为55.7%，CDAI临床应答率为69.8%，均显著高于乌司奴单抗组 [相应比例为42.6%（P=0.0001），41.1%（P＜0.001）和54.3%（P＜0.001）]。48周时观察到类似的结果。
从第8周起，利生奇单抗组的APS、SF和CDAI得分相较于基线的变化的最小二乘均数就均高于乌司奴单抗组，具体数值如下：APS，-0.9 vs. -0.8；SF，-3.0 vs. -2.3（P<0.001）；CDAI：-136.3 vs. -117.1（P<0.05）。
两种药物的安全性情况与既往发表的资料一致。
结论：
这项头对头研究显示，CD患者应用利生奇单抗治疗48周，较乌司奴单抗治疗取得更大的临床结局改善。
报告二（DOP10）：利生奇单抗对比乌司奴单抗治疗中重度CD的内镜终点
Risankizumab Versus Ustekinumab for the Achievement of Endoscopic Outcomes in Patients With Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: Results From the Phase 3b SEQUENCE Trial
这项研究报告了SEQUENCE研究中内镜缓解终点的有关数据。
结果显示，利生奇单抗组在治疗24周和48周的内镜缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率（内镜缓解＋临床缓解）均高于乌司奴单抗组。两组24周的内镜缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率分别为29.4% vs. 17.4%（P=0.001）、25.1% vs. 14.4%（P<0.01）、22.0% vs. 10.2%（P=0.0001）；48周的内镜缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率分别为31.8% vs. 16.2%（P<0.0001）、30.2% vs. 12.1%（P<0.001）、22.7% vs. 10.9%（P<0.001）。
结论：
相比乌司奴单抗，既往TNF-α拮抗剂治疗失败的中重度CD患者使用利生奇单抗治疗可取得更高的内镜缓解、黏膜愈合和深度缓解。
报告三（DOP53）：利生奇单抗治疗中重度CD 3年的长期疗效和安全性：FORTIFY开放标签长期扩展研究结果
Long-term Efficacy and Safety of Risankizumab in Patients With Moderate to Severe Crohn's Disease up to 3 Years of Treatment: Results From the FORTIFY Open-Label Long-term Extension
FORTIFY研究为一项开放标签的维持治疗扩展研究，评估利生奇单抗治疗中重度CD的长期疗效和安全性。研究纳入了完成前期临床试验52周维持治疗的患者。从第56周起，给予患者180 mg利生奇单抗，SC，Q8W治疗。如果患者接受了挽救治疗（1200 mg，单次IV，随后 360 mg，SC，Q8W）则继续按360 mg，SC，Q8W方案治疗。研究期间如出现应答不足，则予以挽救治疗。此次报告该研究2年的数据。
共纳入1147例患者，其中203例（17.6%）患者在研究期间接受了挽救治疗。从第56周到第152周，患者的临床应答率和缓解率总体上保持稳定：CDAI临床应答率分别为85.8%和86.5%；增强临床应答率分别为88.6%和89.2%；CDAI临床缓解率分别为68.5%和77.6%；SF/APS临床缓解率分别为64.4%和71.0%。第56周和第152周的内镜应答率分别为53.4%和74.2%，内镜缓解率分别为37.5%和58.9%，内镜下无溃疡率分别为31.0%和50.0%。安全性方面，主要不良事件发生率保持稳定，未发现新的安全信号。
结论：
利生奇单抗维持治疗至少3年，取得持久的临床疗效和内镜疗效且安全性与既往报道一致，支持该药物的长期应用。
乌司奴单抗
乌司奴单抗于2020年在我国取得CD适应证，适用于对传统治疗或TNFα拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性CD患者。
报告一（OP37）：HLA-DQA1*05等位基因对乌司奴单抗治疗克罗恩病疗效的影响
Effect of the HLA-DQA1*05 allele on the efficacy of ustekinumab in patients with Crohn's Disease. Multicenter study based on the ENEIDA registry of GETECCU
HLA-DQA1*05携带状态与TNF-α拮抗剂抗药物抗体的产生和失应答（LOR）有关，是否也会影响IL-23拮抗剂？这项对前瞻性维持治疗研究（ENEIDA研究）的回顾性分析旨在阐明这一问题。
研究共纳入204例CD患者，其中96%既往接触过生物制剂（61%使用过≥2种生物制剂）。纳入的患者中43%携带1个或2个拷贝的HLA-DQA1*05等位基因。中位随访417±154天。在此期间，分别有25%、16%和13%的患者需要强化治疗、住院或手术。分析显示，是否携带HLA-DQA1*05等位基因与乌司奴单抗治疗失应答（20% vs. 16%）或停药（11% vs. 6%）无关。多因素回归分析发现，仅有既往使用的生物制剂数量与乌司奴单抗的治疗持续性有关。
结论：
HLA-DQA1*05等位基因的存在与乌司奴单抗治疗失应答或治疗持续性无关，对于HLA-DQA1*05阳性患者的一线治疗可考虑使用乌司奴单抗，而不是TNF-α拮抗剂，特别是在联合应用免疫抑制剂存在禁忌的情况下。
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