利生奇单抗为人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，高亲和力选择性结合IL-23的p19亚基。2023年8月底，艾伯维公司宣布向FDA和EMA提交了利生奇单抗治疗中重度活动性UC的上市申请。该申请主要基于两项III期临床试验数据的支持：诱导研究INSPIRE（NCT03398148）和维持研究COMMAND（NCT03398135）。

两项研究结果显示，利生奇单抗诱导治疗12周，20.3%的患者达到临床缓解，对诱导治疗有应答的患者维持治疗后第52周时，临床缓解率达40%（低剂量组）和38%（高剂量组），各主要终点和次要终点上均显著优于安慰剂。

这两项研究的更多细节在ECCO 2024上披露。

Risankizumab Maintenance Therapy in Patients With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis: Efficacy and Safety in the Randomised Phase 3 COMMAND Study

诱导治疗基线时，75%的患者曾使用至少1种新型药物治疗但应答不足或不耐受。52周时，利生奇单抗180 mg组（RZB180）和360 mg组（RZB360）分别有40.2%和37.6%的患者取得临床缓解，显著高于安慰剂组（25.1%），与安慰剂组的调整后治疗差异分别为16.3%和14.2%（P≤0.01）。相比安慰剂组，RZB180组和RZB360组有更大比例的患者达到了内镜改善、HEMI、内镜缓解、无激素临床缓解、维持临床缓解、无排便急迫感和无腹痛的次要终点。

各治疗组之间不良事件（AEs）和严重感染的发生率相似。严重不良事件和重度不良事件的发生率在RZB组中均较低。各治疗组均未报告活动性结核病、全身过敏反应、严重超敏反应或主要不良心血管事件。

Individual and comprehensive symptom resolution after induction and maintenance therapy with risankizumab in patients with moderately to severely active Ulcerative Colitis: A post-hoc analysis of INSPIRE and COMMAND studies

UC的短期治疗目标是控制炎症和减轻症状，而长期治疗目标包括内镜治愈、无残疾和生活质量恢复正常。这项对 INSPIRE研究和COMMAND研究的事后分析研究评估了利生奇单抗诱导治疗和维持治疗对UC相关症状的影响，包括腹痛、排便急迫、里急后重、大便失禁、夜间排便和睡眠中断，这6个症状均完全消失则定义为症状全面消失。

据报告，早在诱导治疗第4周（用药1次），利生奇单抗治疗组即有显著更高比例的患者各项症状消失（P≤0.01）。这些获益在诱导期结束时仍然存在，其中以夜间排便和睡眠中断的改善最为显著（P<0.001）。

在维持治疗阶段，利生奇单抗180 mg组持续保有所有症状改善均显著优于安慰剂组的优势，在360 mg组，除腹痛指标外，其余指标结果一致。

接受利生奇单抗治疗的患者有更大比例实现症状完全消失（P≤0.001），诱导治疗结束时为21.8%，维持治疗结束时为23.5%（180 mg组），而安慰剂组为14.2%（P≤0.05）。

米吉珠单抗治疗对传统药物或新型药物无应答、失应答或不耐受的成人中重度活动性UC患者的III期随机、双盲、安慰剂对照试验（LUCENT-1诱导治疗研究和LUCENT-2维持治疗研究）结果于2023年8月在《新英格兰医学杂志》上发表。结果显示，米吉珠单抗能有效诱导和维持临床缓解。米吉珠单抗治疗中重度活动性UC申请已获得美国FDA批准。

这项报告主要针对LUCENT研究中仅有过1次TNF-α拮抗剂治疗失败经历的患者，评估米吉珠单抗的疗效以及延长诱导治疗的效果。

LUCENT-1研究基线时，TNF-α拮抗剂经治失败患者中45%（n=190）既往仅使用过1种TNF-α拮抗剂。这一亚组中取得诱导应答并接受米吉珠单抗维持治疗的患者，12周和52周的临床应答率分别为64.4%和67.2%，52周的临床缓解率为44.3%、症状缓解率为63.9%，均显著高于安慰剂。

进行延长诱导治疗的人群第24周时有45.7%取得临床应答；第52周时75%取得临床应答，30%取得临床缓解和无激素缓解。

古塞奇尤单抗靶向IL-23的p19亚基。2023年10月，强生公司公布了古塞奇尤单抗治疗对传统药物或新型药物治疗应答不足或不耐受的中重度UC的II b/III期临床试验（QUASAR研究；NCT04033445）结果。结果显示，接受古塞奇尤单抗治疗的患者在第12周或24周累积有77.2%达到临床缓解。单次诱导给药后就观察到症状应答及患者报告结局（直肠出血和绝对排便次数）的改善；超过三分之二的患者在第12周时取得症状应答。

Guselkumab induction restores intestinal immune homeostasis and promotes epithelial repair in

moderately to severely active Ulcerative Colitis

这项研究利用QUASAR IIb期诱导研究的数据，评估了古塞奇尤单抗治疗UC的细胞和分子层面的作用机制。研究者分析了302名受试者的血清蛋白（0、4、12周至少有一个配对样本）以及255名受试者基线和12周的配对结肠活检样本。

结果显示，第4周时，古塞奇尤单抗治疗降低血清IL-22、IFN-γ和IL-17A水平（P<1e-05），并在第12周时进一步降低。对组织转录组模块（n=69）的分析显示古塞奇尤单抗治疗12周时，57个转录模块出现显著改变，下调最多的6个模块代表Th17细胞（IL-23途径）、中性粒细胞、IFN-γ信号、浆细胞和炎症性上皮和成纤维细胞状态，而与上皮细胞群落和代谢相关的模块上调（所有的错误发现率FDR<0.05）。

基线时，所有患者的Fc-γ受体（CD64）表达增加，在第12周时减少。流式细胞术显示CD45+淋巴细胞和CD66+粒细胞群体减少（P<0.01）。平行单细胞RNAseq显示第12周时，古塞奇尤单抗应答者炎症单核细胞和成纤维细胞减少，并且观察到促愈合标志，包括EpCam+细胞、BEST4+肠细胞和ADAMDEC1+成纤维细胞增加（P<0.01）。模块分析显示与屏障完整性相关的杯状液细胞增加（FDR<0.05）。

Guselkumab improves health-related quality of life as measured by PROMIS-29 in patients with moderately to severely active Ulcerative Colitis: Phase 3 QUASAR induction study

这项报告主要关注UC患者应用古塞奇尤单抗治疗12周健康相关生活质量（HRQoL）的变化，通过患者报告结局测量信息系统（PROMIS）-29衡量。PROMIS-29包含7个领域（焦虑、抑郁、疲劳、疼痛干扰、睡眠障碍、躯体功能和社会参与度)和一个疼痛强度数字评分量表。最小临床重要改善的定义为疼痛强度得分改善≥3分，各领域得分改善≥5分，躯体部分汇总得分（PCS）/精神部分汇总得分（MCS）至少提高5分。

基线时，古塞奇尤单抗组和安慰剂组患者的PROMIS-29领域得分相似，功能领域评分＜50分，症状领域评分＞50分，表明生活质量受损。

治疗12周时，古塞奇尤单抗组患者各领域的T分数、疼痛强度数字量表评分和PCS/MCS评分相对基线的变化大于安慰剂组；并且古塞奇尤单抗组在各领域评分、疼痛强度数字量表评分和PCS/MCS评分方面达到最小临床重要改善的患者比例高于安慰剂组。

乌司奴单抗为IL-12/IL-23 p40亚基抑制剂，其治疗UC的适应证于2019年获得美国FDA批准。

Short and long-term effectiveness and safety of ustekinumab in Ulcerative Colitis in real life: the ULISES Study

ULISES研究为回顾性、多中心研究，纳入入组前至少16周接受第一剂乌司奴单抗的UC患者。有效性分析在开始乌司奴单抗治疗时部分梅奥评分（PMS）＞2的患者中进行，随访直至停药或末次访视。末次访视前停药的患者在后续访视点均被视为“未缓解”（负插补）。

研究纳入了620名患者。78%的患者使用乌司奴单抗90 mg Q8W维持治疗。随访期间，有155例患者（25%）停药（中位数：12个月）。随访期间乌司奴单抗的停药率为20%/患者年。维持治疗的可能性如下图所示。停药的主要原因是原发性无应答（39%）和失应答（35%）。基线时存在贫血（HR=1.5，95%CI：1.1~2.1）、使用激素（HR=1.5；95%CI：1.06~2.08）以及临床活动度更高（HR=1.5；95%CI：1.09~2.06）与较高的停药风险有关。

乌司奴单抗的短期和长期疗效如下图所示。基线时为中重度活动度（OR=0.3，95%CI：0.2~0.5）、男性（OR=0.5；95%CI：0.4~0.8）以及既往用过的生物制剂数量增加（OR=0.6，95%CI：0.6~0.8）则第16周时取得无激素缓解的可能性较低。基线时有活动性疾病并在第16周时取得无缓解的患者中，有57名患者（25%）在平均随访8个月时（中位数=3-16个月）失应答。失应答患者中有72%增加了剂量，其中80%有所改善（67%缓解）；3名患者接受了静脉再诱导治疗，但均未改善。

共有176名患者（28%）至少发生了一次不良事件，其中感染最常见（11%）。未观察到对肠外表现和（或）免疫介导疾病的不良影响。