相比现有生物制剂，小分子药物有着口服、不良事件少的显著优势，但过去可用于IBD的小分子药物仅有JAK抑制剂。随鞘氨醇 1-磷酸 (S1P）调节剂获批上市，JAK抑制剂的”独苗”局面被打破。另一类小分子靶向药物，PDE4抑制剂治疗IBD的探索也进入了II期临床试验阶段。

S1P是重要的生物活性鞘脂类代谢物，除在细胞内发挥作用外，还可在细胞外，与相应的S1P受体（S1PR）结合后发挥生物效应。S1PR有5种亚型，其中S1PR1是调节淋巴细胞离开淋巴结的主要受体亚型。S1P调节剂治疗IBD的主要作用机制是抑制免疫细胞的迁移。

首个获批IBD适应证的S1P调节剂奥扎莫德（ozanimod）于2020年在美国取得治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）的适应证，第二个有望于今年获批的S1P调节剂为etrasimod，其III期结果可喜，已向美国和欧洲提交了治疗UC的上市许可申请。另一个药物Amiselimod治疗克罗恩病（CD）和UC的II期研究正在开展。

奥扎莫德为对S1P1和S1P5有高亲和性，其在中度至重度UC人群中的多中心、双盲、随机、安慰剂对照III期试验（True North研究）显示，奥扎莫德可显著改善中度至重度UC患者的内镜下肠黏膜炎症，内镜愈合率更高，治疗52周疗效稳定，安全性良好。ECCO2023上，研究者报告了Tur North研究开放标签扩展（OLE）阶段的一系列研究结果。

这项分析针对随机双盲阶段奥扎莫德治疗52周并取得临床应答后进入OLE继续治疗的患者，共131例患者。患者平均年龄44岁，52%为女性。大多数（68%）为左半结肠UC。基线时24%同时服用激素，32%既往有过TNFi暴露。

数据截止时，在OLE阶段，87.0%的受试者治疗了46周（即奥扎莫德连续治疗98周），71.8%治疗了94周（奥扎莫德连续治疗146周）。在观察病例分析（OC，下图A）和无应答病例插补分析中（NRI，下图B），多数患者在OLE第46周取得临床缓解、临床应答、无激素缓解和内镜改善。在OLE第94周，OC分析和NRI分析显示分别有91.4%和56.5%的患者取得临床应答。

奥扎莫德治疗与部分梅奥评分均值的降低有关，第0周为6.2，第52周为0.9，且一直维持到OLE第94周（0.9），见下图。

另外，在扩展研究阶段未发现新的安全性信号。

总之，Trun North OLE研究的中期分析发现，奥扎莫德治疗1年后获得临床应答的患者，其疗效持续了2年。长期使用奥扎莫德未观察到新的安全信号。

True North研究中，奥扎莫德诱导治疗10周后取得应答的患者再次随机分组，分别接受奥扎莫德（n=230）或安慰剂（n=227）维持治疗。安慰剂组出现复发的患者可进入OLE重新接受奥扎莫德治疗，这项中期报告则针对这一停药复发再治疗人群，评估他们在OLE第46周和第94周时的内镜改善（内镜评分≤1分）、组织学缓解（Geboes指数评分＜2）和黏膜愈合（内镜评分≤1分，Geboes评分＜2分）情况。

安慰剂维持治疗组有77名（34%）出现疾病复发。复发的中位时间为12.7周。在数据截止时，51.9%的患者完成了OLE第94周的治疗，其余受试者中止治疗。根据OC分析，OLE第46周和第94周，内镜改善率分别为50%和60%，组织学缓解率分别为56%和68%，黏膜愈合率分别为42%和48%。根据NRI分析，在OLE第46周和第94周，内镜改善率分别为30%和27%、组织学缓解率分别为31%和25%。黏膜愈合率分别为23%和17%（下图）。此外，在OLE第46周取得内镜改善、组织学缓解或黏膜愈合的患者继续治疗1年后，分别有52%、58%和44%维持相应的终点。

上述结果说明，停用奥扎莫德后疾病复发的患者重新启动奥扎莫德治疗，可恢复临床应答、取得长期的内镜和组织学获益。

True North研究中奥扎莫德初始诱导治疗10周无应答的患者可进入OLE阶段接受扩展诱导治疗，既往研究显示他们可从中获益。这项报告结合患者入组前的生物制剂暴露情况，对这一人群中奥扎莫德的疗效进行了分析。

纳入分析的患者中，生物制剂初治和经治者分别有122例和98例。基线时两组的疾病活动度相似。在进入OLE后治疗第5周，两组中均有半数患者取得症状的临床应答，在OLE 94周时维持症状临床缓解的患者比例在生物制剂初治组更高（下图）。

OC分析显示，OLE 46周时，与生物制剂经治患者相比，既往未接受过生物制剂治疗的患者有更高比例达到临床、内镜和组织学终点；但到OLE W94，两组达到临床、内镜和组织学终点的患者比例大体一致，疗效与既往生物制剂暴露情况无关（下图）。NRI分析中，达到终点的患者比例如预期低于OC分析结果，生物制剂初治人群的应答率较高，两组均很好地维持应答。

上述结果说明，对初始诱导治疗无应答的患者，无论既往是否接受过生物制剂治疗，延长诱导后均能产生应答。延迟产生的应答反应在奥扎莫德连续治疗2年后仍可维持，在未接受过生物制剂治疗的患者的应答率更高。

Etrasimod由Arena制药公司开发，后被辉瑞收购，又由云顶新耀公司引入国内。Etrasimod对S1PR1、S1PR4、S1PR5有高亲和性。就在去年，Etrasimod治疗中度至重度活动性UC的两项关键性III期注册研究ELEVATE UC 12研究（NCT03996369）和ELEVATE UC 52研究（NCT03945188）相继取得积极的阳性结果（辉瑞将其称为：top-line），显示Etrasimod（口服，2 mg，QD）治疗至少一种传统治疗、生物制剂或JAK抑制剂治疗失败或不耐受的中度至重度活动性UC患者，相比安慰剂在主要终点（临床缓解）和所有次要终点上均取得有统计学意义的改善。ECCO2023会议上公布了更多来自这两项研究的成果。

ELEVATE UC 52研究采取了treat-through设计，中度至重度成人UC患者以2:1的比例随机分配至etrasimod或安慰剂组，诱导治疗12周后维持治疗40周。研究开始时，受试者可同时服用激素（强的松≤20 mg/d，布地奈德≤9 mg/d或等效药物），但要求在内镜筛查前4周则激素剂量稳定。诱导期结束后逐渐减停激素。无激素终点中，无激素指第40~52周无激素暴露。

结果显示，etrasimod治疗组的无激素临床缓解率、无激素内镜改善率和无激素症状缓解率均显著高于安慰剂，分别为32.1% vs. 6.7%（P<0.001）、36.9% vs. 10.4%（P<0.001）和43.4% vs. 18.5%（P<0.001）（下图）。

在生物制剂或JAK抑制剂经治或初治亚组，既往使用过0种、1种或更多种生物制剂或JAK抑制剂的不同亚组，以及不同疾病严重程度亚组、不同疾病范围亚组间的分析均显示经etrasimod治疗后取得无激素临床缓解。（下图A-D）。在未使用过生物制剂或JAK抑制剂治疗的亚组和上述药物使用数量较少的亚组，相比对应亚组，获益趋势更大。

无激素缓解是UC治疗的重要长期目标。上述结果说明，etrasimod相比安慰剂能使更多患者实现无激素临床缓解、内镜改善和症状缓解，不同的疾病特异性亚组均可获益。特别要指出的是，在第52周时取得临床缓解和症状缓解的所有患者均为无激素缓解。

患者报告的结果，如排便次数（SF）和直肠出血（RB）是衡量UC活动性和治疗效果的重要指标。这项报告通过RB和SF子量表评估ELEVATE UC研究中受试者的症状改善情况。症状缓解指SF 0分（或为1分但较基线下降≥1分）和RB为0分），完全症状缓解指SF和RB得分均为0分，症状应答指RB与SF子量表的复合得分较基线减少≥30%）。

结果显示，在ELEVATE UC 52研究的第2周，etrasimod组相比安慰剂组有更多患者取得症状缓解（15.3% vs. 8.9%，P=0.049）。同样，在ELEVATE UC 12研究的第4周，etrasimod组的症状缓解率更高（27.5% vs. 16.1%，P=0.007）。第12周时，症状缓解率升高，且etrasimod组显著优于安慰剂组：分别为46.0% vs. 21.5%（ELEVATE UC 52研究；P<0.001）和46.8% vs. 29.5%（ELEVATE UC 12研究；P<0.001）（下图A）。两项研究中，相比安慰剂，etrasimod治疗的患者在早期即取得症状应答以及RB和SF分量表得分的显著改善，在第4周时症状完全缓解率表现出显著差异（下图C）。亚组分析显示，未使用过生物制剂或JAK抑制剂治疗亚组和使用上述药物数量较少的亚组，相比对应亚组，获益趋势更大。

结果表明，etrasimod相比安慰剂，在治疗第2周就有更多患者的症状减轻，对症状的改善作用持续到52周。最大获益人群可能是既往无或少暴露于生物制剂或JAK抑制剂的患者。

非戈替尼（Filgotinib）作为JAK家族的又一成员，对JAK1有高度选择性，当前用于治疗中度至重度UC，但该药在治疗CD的尝试中已经折戟。ECCO 2023上公布了非戈替尼在UC人群中应用4年的治疗结果。

瑞莎珠单抗是人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，高亲和力选择性结合IL-23的p19亚基，阻断IL-23与其受体的结合，抑制依赖IL-23的细胞信号传导及相关促炎细胞因子的释放，从而发挥治疗免疫介导的炎症性疾病的作用。2022年，该药获得美国FDA批准治疗中度至重度活动性CD。其在UC中的治疗探索也在开展。

米利珠单抗是人源化IgG4单克隆抗体，其作用机制同样是与IL-23的p19亚基结合，从而阻断IL-23与受体的结合。2022年，该药治疗中度至重度UC患者的III期临床试验公布了阳性结果，该药在美国和欧盟治疗UC的适应证批准正在申请当中，年内或将取得回复。

肿瘤坏死因子样细胞因子1A（TL1A）是促炎细胞因子和纤维化信号的上游调节因子。PRA023为抗TL1A单克隆抗体。ECCO 2023上报告了一项IIa期多中心、开放标签研究，旨在评估PRA023诱导治疗成人中度至重度活动性CD的的有效性和安全性。

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