ECCO 2023丨用现有药物做得更好：国内批准的生物制剂和小分子靶向药物进展

早春三月，“世界童话之都”哥本哈根迎来了第18届欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）大会（2023年3月1-4日）。本届会议以“ Sequencing in IBD”为主题，炎症性肠病（IBD）治疗的最佳顺序、治疗应答的预测、肠外并发症的管理、IBD手术结局的改善、内镜评估和监测、IBD腹痛的管理、基础研究的转化、IBD达标管理的演变以及IBD相关纤维化的应对，一个又一个的IBD领域热点和痛点，令大家对会议的精彩程度充满了期待。无法亲临现场固然遗憾，不过只要你关注“消化医声”，就无需担心错过ECCO2023上最新、最优秀、最有价值的研究报告。与我们一起在IBD学术海洋里狂飙吧！

IBD治疗的优化要两条腿走路，一条腿是开发新药，另一条腿则是用好现有的药物。在传统治疗的基础上，生物制剂改变了IBD的治疗格局，新加入的小分子靶向药物则又开启了一片新天地。当前我国已批准应用于IBD的生物制剂主要有肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-i；英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）、整合素受体拮抗剂（维得利珠单抗）、白介素（IL）-12/IL-23拮抗剂（乌司奴单抗）；小分子靶向药物中，JAK1抑制剂乌帕替尼刚刚获得国家药监局批准，用于TNF-i不耐受或治疗效果不佳的成人中度至重度溃疡性结肠炎（UC）。本届ECCO上，围绕这些药物有哪些重要发现呢？

乌帕替尼

作为IBD新型治疗药物中的明星新秀，多项围绕乌帕替尼的研究在ECCO 2023上以口头报告（即“最佳摘要”）形式展示。

乌帕替尼在溃疡性结肠炎中的疗效：对生物制剂和抗肿瘤坏死因子应答不佳患者的III期研究的事后分析

S Vermeire et al. Efficacy of upadacitinib in ulcerative colitis: A phase 3 post hoc analysis of biologic- and anti-TNF-inadequate response patients. Abs OP04. J Crohn's Colitis. 2023; 17 (S1): i8–i9

背景

两项诱导研究（U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH）和一项维持研究（U-ACHIEVE维持研究）证实了乌帕替尼（45 mg，QD，持续8周诱导治疗和15或30 mg，QD，持续52周维持治疗）在中度至重度活动性UC患者中的安全性和疗效。本项针对上述III期试验的事后分析评估了乌帕替尼在生物制剂应答不佳、应答消失或对≥1种生物制剂不耐受的患者中的疗效。

对象和方法

诱导治疗后分别有508例生物制剂应答不佳（bio-IR；占总样本的51%）和464例TNFi应答不佳患者（TNFi-IR；占bio-IR人群的91%）被纳入分析，维持治疗后则分别有336例bio-IR患者（占总样本的49%）和306例TNFi-IR患者（占bio-IR人群的91%）被纳入分析。

主要发现

诱导治疗第8周：在非bio-IR亚组、bio-IR亚组和TNFi-IR亚组，乌帕替尼在所有试验终点上的表现均显著优于安慰剂（图1）。

图1 乌帕替尼45 mg，QD，对比安慰剂诱导治疗8周后非bio-IR亚组、bio-IR亚组和TNFi-IR亚组患者的临床缓解率

维持治疗第52周：各亚组中，两个剂量的乌帕替尼在主要终点临床缓解（基于改良Mayo评分评估）上显著优于安慰剂（图2）。除了非bio-IR组的粪便钙卫蛋白变化外，在其他所有终点上，乌帕替尼 30 mg QD的表现均在数值上优于15 mg QD，不同亚组间相似。

图2 乌帕替尼（UPA）15/30 mg对比安慰剂维持治疗52周后非bio-IR亚组、bio-IR亚组和TNFi-IR亚组患者的临床缓解率

结论

在非bio-IR、bio-IR和TNFi-IR等不同亚组UC患者中，乌帕替尼诱导治疗8周和维持治疗52周，相比安慰剂，可使更多患者取得临床缓解。乌帕替尼的疗效在bio-IR和TNFi-IR两个亚组人群间整体相似，与既往公布的总样本数据一致。该研究表明，无论UC患者既往使用的是TNFi还是其他生物制剂，乌帕替尼治疗都是有效的。

维得利珠单抗

IBD伴慢性贮袋炎患者用维得利珠单抗治疗后取得黏膜愈合：来自一项随机、双盲、安慰剂对照试验（EARNEST研究）的证据

V Jairath, et al. Mucosal healing with vedolizumab in inflammatory bowel disease patients with chronic pouchitis: Evidence from EARNEST, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Abs OP08. J Crohn's Colitis. 2023; 17 (S1): i13–i14

背景

黏膜愈合是IBD的重要治疗目标。EARNEST研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，使用维得利珠单抗治疗慢性贮袋炎，凭借对有炎症的贮袋黏膜的数据收集，对维得利珠在黏膜愈合中的影响作进一步探索。

对象和方法

研究纳入UC结直肠切除术和回肠袋肛管吻合术后接受抗生素治疗但仍存在活动性慢性贮袋炎的患者，共98例。将患者随机分组后，分别在第0、2、6、14、22和30周给予维得利珠单抗（300 mg；48例）或安慰剂治疗（50例）。在基线、第14周和第34周行内镜检查并集中读片，评估总溃疡和SES-CD（修改后适用于单个节段）。

使用贮袋炎疾病活动指数（PDAI）的组织学评分评估镜下炎症。预设探索终点包括总溃疡的变化和SES-CD缓解（评分≤2）。黏膜愈合定义为SES-CD得分为0且PDAI组织学评分≤1（无/少量多形核白细胞浸润，无溃疡）。在第14周取得或未取得黏膜愈合的的患者中分别评估PDAI缓解（评分<7，与基线相比降低≥3分）和炎症性肠病问卷（IBDQ）缓解（评分≥170）情况。

主要发现

与安慰剂组相比，维得利珠单抗组患者基线时的溃疡/糜烂更多，但在第14周和第34周，溃疡/糜烂有更显著的减少，达到溃疡表面积减少、溃疡/糜烂完全消失或SES-CD缓解的患者更多（表1）。

第14周时，维得利珠单抗组中有7例患者（16.7%，7/42）实现黏膜愈合，安慰剂组仅有2.5%（1/40）。这7例患者在第14周和34周均实现PDAI缓解，IBDQ缓解率则分别为85.7%（6/7）和71.4%（5/7）。维得利珠单抗组治疗14周时未实现黏膜愈合的患者中，第14周和第34周时，分别有31.4%（11/35）和31.4%（11/35）实现PDAI缓解，在第14周和第34周均实现PDAI缓解的患者比例为25.7%（9/35）；分别有37.1%（13/35）和48.6%（17/35）实现IBDQ缓解，均实现IBDQ缓解的患者比例为34.3%（12/35）。

另外，黏膜愈合与粪便钙卫蛋白≤250 µg/g相关，未实现黏膜愈合的患者中，40%~60%的粪便钙卫蛋白>250 µg/g。

表1 维得利珠单抗治疗合并慢性贮袋炎的UC患者的疗效

结论

根据贮袋黏膜内镜表现和组织学结果的改善以及患者报告的结局改善情况看，维得利珠单抗对炎症标志物的控制优于安慰剂，维得利珠单抗对贮袋黏膜的作用与该药在广泛IBD患者群体中的作用一致。

乌司奴单抗

乌司奴单抗治疗溃疡性结肠炎4年的疗效：UNIFI长期扩展研究的最终临床结果和内镜结果

S Danese, et al. Efficacy of ustekinumab for Ulcerative Colitis through 4 years: Final clinical and endoscopy outcomes from the UNIFI long-term extension. Abs OP15. J Crohn's Colitis. 2023; 17 (S1): i19–i20

背景和方法

乌司奴单抗可与IL-12和IL-23的共有亚基p40结合，阻止二者与细胞表面受体的结合，从而达到阻断这两种细胞因子效应的目的。

这项研究报告了在UNIFI长期扩展（LTE）研究中，乌司奴单抗治疗UC 4年的最终临床结果（基于梅奥评分，其中包括内镜评分）。临床缓解定义为梅奥评分≤2分，且各单项评分均≤1；临床应答定义为梅奥评分较诱导基线下降≥30%且下降≥3分，且直肠出血评分较诱导基线下降≥1分或直肠出血评分为0或1；改良梅奥评分应答（不包括医生总体评估子表）定义为改良梅奥得分较诱导基线下降≥30%且下降≥2分，且直肠出血评分比诱导基线下降≥1分或直肠出血评分降低0或1；内镜改善指内镜评分为0或1。

对象和方法

静脉注射乌司奴单抗诱导治疗取得应答的523例患者随机分组接受皮下注射乌司奴单抗维持治疗（90 mg，q12w，172例；以及90 mg，q8周，176例）或安慰剂（175例）治疗。乌司奴单抗组有284例患者完成了44周的维持治疗并进入LTE阶段继续治疗。

主要发现

在LTE长期治疗阶段，有第200周的梅奥评分数据或经历治疗失败的205例患者中，58.0%取得临床缓解，80.0%取得临床应答，79.5%取得改良梅奥评分应答，67.3%取得内镜改善（图3）。在“按观察病例”分析（不对治疗失败情况进行插补）中，171例长期治疗的患者中，第200周时69.6%取得临床缓解，95.9%取得临床应答，95.3%取得改良梅奥评分应答，80.7%取得内镜改善。

图3 UNIFI LTE研究乌司奴单抗治疗溃疡性结肠炎4年的临床和内镜结果

结论

中度至重度UC患者接受乌司奴单抗持续治疗4年，超过2/3的患者取得临床缓解、临床应答和（或）表现出内镜改善。

TNFi

（1）英夫利西单抗维持治疗儿童克罗恩病时主动给药较基于临床表现给药能实现更好的内镜愈合：一项随机对照试验

B Kang, et al. Proactive dosing is superior to clinically based dosing in terms of endoscopic healing in paediatric patients with Crohn’s disease receiving maintenance infliximab: A randomized controlled trial. Abs DOP083. J Crohn's Colitis. 2023; 17 (S1): i159

背景

既往应用阿达木单抗治疗儿童克罗恩病（CD）的经验显示，根据药物监测主动给药与更高的临床缓解率有关。这项研究探索了在应用英夫利西单抗治疗儿童CD时，主动药物监测与内镜愈合的关系。

对象和方法

2017年7月至2020年11月，在韩国的4个中心纳入112例儿童CD患者，均为生物制剂初治，英夫利西单抗诱导治疗取得应答。患儿被随机分组，分别基于主动监测给药或基于临床表现给药。主要终点为治疗1年时的内镜愈合。

主要发现

主动给药组有80.0%达到主要终点（40/50），基于临床给药组为57.1%（28/49），差异有统计学意义（P=0.025）。主动给药组和基于临床给药组分别有37.8%（17/45）和30.8%（12/39）实现透壁愈合，无显著差异（P=0.657）。两组英夫利西单抗的持久性均超过90%，分别为94.7%（54/57）和92.7%（51/55），无显著差异（P=0.714）。

结论

这项随机对照试验显示，在儿童CD人群中，基于主动监测的给药方式在内镜愈合方面有更好的效果。

（2）狭窄型克罗恩病对药物治疗的应答暨达标强化联合治疗相比标准抗TNF治疗更有效：STRIDENT随机对照试验的2年结果

J Schulberg, et al. Crohn's Disease Strictures Respond to Drug Treatment and Treat-to-Target Intense Combination Therapy is More Effective than Standard Anti-TNF Therapy. Two year results of the STRIDENT Randomised Controlled Trial. Abs DOP85. J Crohn's Colitis. 2023; 17 (S1): i160–i161

背景

随机试验STRIDENT研究的结果表明，有症状的狭窄型CD患者对TNFi治疗有应答，经阿达木单抗±硫唑嘌呤治疗12个月后绝大多数患者的临床症状有所改善。达标强化治疗能取得更大的狭窄形态学改善。这里报告2年的随访结果，以评估应答的持久性和手术风险。

对象和方法

有症状的狭窄型克罗恩病及伴有相关炎症（粪钙卫蛋白和CRP升高）的患者按2:1随机分为阿达木单抗标准治疗组（25例）和达标强化联合治疗组（52例）。后者的治疗方案为：大剂量阿达木单抗诱导（每周160 mg，连续4周），随后每两周一次40 mg阿达木单抗并联合硫唑嘌呤，在第4个月和（或）第8个月时，如果有炎症持续的证据，则增加阿达木单抗剂量。通过影像学（肠道超声和磁共振）和回肠结肠镜检查评估患者，并使用阻塞症状评分（OSS）进行临床评估。主要终点是12个月时OSS的改善。在入组后24个月评估药物治疗、症状、内镜治疗需要、住院和手术情况。

主要发现

74/77（96.1%）名患者平均随访25.3（IQR：24.4-26.3）个月。其中，59人（79.7%）仍在接受阿达木单抗治疗，10人（13.5%）换用其他生物制剂，5人（6.7%）停用生物制剂。在第12个月时使用阿达木单抗治疗的患者中，第24个月的手术风险为15%。在第12个月时阿达木单抗剂量为每两周40 mg的患者中，到第24个月时有12/48（25%）增加了药物剂量。需内镜球囊扩张、住院或手术治疗的患者分别为6例（8.1%）、14例（18.9%）和13例（17.5%）；标准治疗组和强化治疗组之间无显著差异（P=0.982）。肠道切除的平均时间为12.2个月（IQR 6.9-18.6）。与12个月时无临床应答的患者相比，临床应答患者在24个月时的手术可能性显著降低（9% vs. 42%，P=0.003），图4。