顾于蓓教授：全球范围内，IBD患者的数量在不断增加。在中国、韩国、日本等东方国家，同样面临溃疡性结肠炎和克罗恩病病例越来越多的情况。英夫利西单抗是第一种治疗IBD的生物制剂，也是IBD新药历程上的一座里程碑。在本次AOCC会议上，您做了两个主题报告，都与IBD新药有关。您如何看待IBD新药的现状和未来？

Parkes教授：克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率变化趋势在西方似乎趋于稳定，但在东方急剧增加。这对我来说十分重要。我虽然工作在伦敦，但我面对的是来自世界各地的患者，甚至其中40%的患者其家族最初来自孟加拉国。我很赞同您刚才有关英夫利西单抗是里程碑的说法。虽然我在会上介绍了处于研发中的新分子实体，但距离这些分子成为药物并上市应用，可能还有十几年的时间。尽管如此，有些药物却是我们现在每个人都用得上的，那就是英夫利西单抗。

今年的相关研究中，我个人认为可能是最重要的一项是PROFILE研究，这项研究探索的是我们能否更早地使用英夫利西单抗，受试的克罗恩病患者在诊断后平均2周就开始使用英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗。应该说治疗效果打破了“天花板”，患者的临床应答和内镜应答结果都非常好。这种方法在过去是不可想像的，我们一直以来的做法是先使用传统药物。

不过在亚洲，要让CD患者那么早就开始使用抗TNF药物很有挑战——你首先必须要除外结核感染。前面说过，我有很多患者来自孟加拉国（结核感染水平较高），我们曾多次遇见诱发结核感染再活动的情况，所以我对这一点非常了解。那么，合并结核感染的患者就只能使用“落后”的药物吗？当然不是，这可能正是新药的潜在获益所在——不在于它们能打破疗效“天花板”，而在于它们将重心落到真正的安全上。在亚洲，不仅有结核感染，其他传染病患病水平也很高，我们还遇见过肺部真菌感染，因此我们需要更安全的药物。我想这会是未来非常吸引人的研究方向。

顾于蓓教授：那么在结核病患者中，小分子药物会比抗TNF-α制剂更安全吗？

Parkes教授：就这一点来讲可能是的。结核感染再激活最大的风险因素仍然是抗TNF-α制剂。但是亚洲医生使用抗TNF制剂的经验很丰富，因此就算抗TNF制剂是最“擅长”再激活或唤醒结核病的药物，我们也不用过度担心。而且小分子药物并非没有安全问题。临床试验纳入的所有患者都是事先筛选过的，但使用JAK抑制剂治疗不等于这些患者不会在研究随访期间感染结核，所以用药时必须注意这一点，并与患者沟通。

而且有一点非常值得关注，即药物与抗结核药之间的相互作用，尤其是乌帕替尼，利福平可通过CYP450与之相互作用。因此，如果患者确实得了肺结核，我们需要停药。如果检测到潜伏性结核感染，则要考虑如何继续治疗。

顾于蓓教授：当我在欧洲参加欧洲炎症性肠病学会（ECCO）的年轻医生培训时，欧洲医生就经常会向我了解中国的结核病发病率。在中国，CD或UC患者中合并潜伏性结核感染的发病率很高。根据我的经验，使用新的生物制剂，如乌司奴单抗、维得利珠单抗等来治疗患有潜伏性结核感染的IBD患者，可能是更好的选择。这是我的看法。

Parkes教授：我想反驳的一点是，假如是一名刚刚确诊CD的患者，通过结核病筛查发现了潜伏性结核感染，我们可以先抗结核治疗，等潜伏的结核感染消失后再治疗IBD。这可能只需要等待3个月，CD患者一般可以等。但如果是UC患者，这就行不通了。如果新型药物可及，我们可以应用这些药物。我很期待看到中国学者如何管理这些患者，这正是我要替我的患者学习的，因为他们也有较高的潜伏性结核感染率。

顾于蓓教授：近20年出现了越来越多的新药，除了抗TNF-α制剂，还有拮抗白介素的新生物制剂以及小分子抑制剂等，如Janus激酶（JAK）抑制剂和1磷酸鞘氨醇（S1P）抑制剂等都开始进入临床实践。这些药物我们如何来选择应用？

Parkes教授：这个问题的答案对于制药企业可能价值百万。他们想方设法希望自己的产品成为”一线“。但对于很多市场来说，成本是一个重要的考量因素。我所在的英国，有98%的IBD患者的所有药物都是由国家买单的，所以我需要尽可能地考虑成本效益。我想这一点在其他国家也是相似的。生物仿制药的出现，使得抗TNF-α制剂变得十分便宜，不久还会有其他药物，如乌司奴单抗的生物仿制药出现。这对患者来说是一个好消息，因为全球各地将会有更多的患者得以使用这些先进药物。

至于我如何来定位这些先进药物，我一直在努力的是为每一位患者提供个体化的治疗。新的药物其实也伴随着新的问题，因此我们需要真正解决和审视每一位患者的困扰，了解他们疾病的表型、侵袭性，也要了解他们的心血管疾病风险、癌症风险、感染风险，以及生活习惯如吸烟等，然后我们再考虑使用哪种药物既能诱导治疗又能维持治疗。

所以无法轻易给出答案。如果所有的药物都是免费的、随意选用，或许我们会有答案。但目前，我们要考虑所有这些因素。在英国如此，在AOCC的其他许多国家应该也如此。

顾于蓓教授：我是否可以这样理解，您认为药物的选择取决于疗效、安全性、成本以及用药便利性这四点因素？

Parkes教授：是的，但最关键的一点是在所有的决策过程中，患者才是那个做决定的。现在可供患者选择的方案很多，剂型有静脉注射、皮下注射、口服，用法有单药、联合治疗——有些药物联合用药效果会更好。但实际上，适合患者的才是最好的。例如他们可能会有家庭计划，类似的需求会影响我们的决策。因此，患者起着关键作用。

顾于蓓教授：IBD 患者有多种亚型，例如CD患者可以按年龄分型（A1-A3），还可以按病变部位分型（L1-L4)，病变可能在小肠，甚至在上消化道，也可以按疾病行为（B1-3，P）分型，彼此情况完全不同。类似的，UC患者间也情况迥异，有的患者以很重的表现起病，而有的患者终其一生病情都很轻微。因此我们需要给患者进行个体化治疗。您对不同IBD患者的治疗原则是什么？

Parkes教授：前面我们曾谈到患者的风险状况，这其实就是要考虑的因素。除此之外，还有其他一些特征。正如您所说，CD是一种异质性很强的疾病，可以累及小肠、上消化道、结肠，有穿透型、狭窄型等。但临床试验中的情况却恰恰相反，临床试验会尽可能地纳入“均一”的患者，而且临床试验更倾向于纳入炎症表型的患者——而不是狭窄型或穿透型，更倾向于纳入有结肠病变的患者——贮袋炎等情况要除外，只针对中、重度患者——不纳入病情较轻的患者。因此，虽然我们有众多临床试验数据可进行比较，但我们其实没有真正掌握个体化医疗的全部答案。我想这正是真实世界证据的用武之地。

不过，现在情况有所改变。当前一些新药，例如利生奇珠单抗，其临床试验的数据比较全面，可以看到无论病变是在回肠、回肠结肠，或是结肠，都有较强的作用，单药治疗就能减少回肠的SES-CD 子量表得分。相比之下乌帕替尼对降低结肠SES-CD得分更有效，在降低小肠相关数据方面不理想。

所以我认为，随着可用药物越来越多，将来我们可以根据具体情况来选择合适的药物，刚才提到的疾病部位只是情况之一。德国Schleswig-Holstein大学医院的Stefan Schreiber教授在他的讲座中还提到，依曲莫德对贮袋炎有效，贮袋炎也是很多公司在尝试攻克的一种情况。在这个大家你争我抢的环境中，我们真正希望的是药企能够认识到还有很多其他领域需要开展相关试验，不管这些试验是研究者发起还是由药企自己发起，患者都需要答案。另外，未来我们判断治疗成败的方式也会和现在不同。当前所有试验都将结肠镜作为“金”标准，但如果疾病发生在上消化道，我们就需要使用胶囊内镜、磁共振成像或肠道超声来评估对患者有意义的终点指标。

顾于蓓教授：使用新药治疗难治性 IBD 患者时，您遇到了什么困难和挑战吗？

Parkes教授：挑战很多，其中最大的挑战来自患者。可能是因为我身处伦敦的缘故，我的患者中有很多人会提前做很多工作，比如在搜索引擎上搜索，了解我们有什么、计划做什么，药物有哪些潜在副作用。向这些患者讲清楚风险和获益并不容易。而且患者的情况各不相同，他们有些非常热衷于尝试新药和参加临床试验，对于他们来说，加入临床试验是可以从中得到巨大的获益，因为他们将得到像私人医生一样的个性化医疗团队。相反，有些患者却对此非常谨慎，让他同意参与试验要费很大功夫。所以我想，当我们有了新的药物，患者教育也非常重要，最好有相应的工具，能帮助患者做出抉择，让他们了解不治疗的后果和治疗的获益。

顾于蓓教授：当前关于联合治疗的讨论非常热烈。十年前，中国只有抗TNF-α制剂这一种生物制剂，所以只能联合应用传统药物。但在今年的 ECCO 2024 大会上，有专家提出了联合应用先进药物治疗的方案，即联合应用新的生物制剂和小分子药物，您如何看待这两种联合治疗方案，它们适用于什么人群，疗效和安全性如何？

Parkes教授：您提到的这项研究是美国的Bruce Sands博士在ECCO 2024上报告的。说到医生能做什么时，美国市场的情况似乎与世界其他地区都不同。因为我们有成本这个最大的阻碍，使得联合应用先进药物这种方式目前很难实现。所以我很高兴看到廉价的生物类似物的出现，使得我们突然就有了用药的条件——例如在印度广泛使用的托法替布仿制药，要比我在英国用的药物便宜得多。我想，可能当这些小分子药物也都有了仿制药，药物可及性不再成为限制时，我们才能真正讨论联合治疗的问题。

在我看来，联合治疗最具价值的应用可能是在诱导治疗方面，我们可以使用两种或三种协同作用的药物来尝试攻击炎症负担，使患者获得深度的缓解，然后尝试使用最安全的药物来维持缓解。这可能就是我们未来要走的路。诱导治疗时，我们可能会用到一些令医生或患者感到紧张的药物，例如大剂量应用JAK抑制剂，其他情况下使用其他药物联合治疗。当然也还会有其他的应用方式。

VEGA研究中，联合应用古塞奇尤单抗（IL-23 P19拮抗剂）和戈利木单抗（TNFα抑制剂）取得了更大的获益。这个额外的获益并没有达到翻倍那样的程度，但是随着我们对治疗终点的要求变得越来越高，VEGA 研究显示效果越来越强。无论是从药厂角度还是从现实世界角度，我们会看到越来越多的联合治疗，鉴于目前看来安全性还不错，这对我们的患者来说是件好事。

顾于蓓教授：您的意思是，当患者处于急性期，炎症范围广、程度重时，您会使用联合治疗来缓解他们的病情，等病情缓解、甚至取得深度缓解，那么就去掉1种药物，使用单药继续治疗。

Parkes教授：其实临床一直就是这么做的。例如一名重度UC发作的患者，我们会联合应用激素、5-ASA，还可能有硫唑嘌呤，随时间推移，患者病情逐渐好转我们会停用糖皮质激素，之后还可能停用硫嘌呤类药物，单独使用美沙拉嗪维持治疗。后来有了英夫利西单抗，那么一开始我们甚至可以同时使用这四种药物，然后再逐步撤药。为了压制初期的炎症负担而进行联合治疗，这种理念并不新鲜。

顾于蓓教授：在CD方面呢，假如您使用乌帕替尼与另外一种药物，如生物制剂联合治疗，当患者取得了内镜愈合，您会减去哪种药物，您会使用乌帕替尼来维持缓解吗？

Parkes教授：受药物可及性限制，在伦敦我无法开出联合应用高价药物的处方。比如乌帕替尼和利生奇珠单抗，我只能开其中的一种。我想AOCC的很多国家可能也面临这种情况。不过，有一些联合用药的试验正在进行中，例如乌帕替尼联合维得利珠单抗的研究、JAK抑制剂联合IL-23 P19拮抗剂的研究等。

顾于蓓教授：我们知道Parkes教授开展了很多设计完善的研究，但这些研究多针对的是西方人群，对于很多新药，我们并不了解它们在中国人群中的有效性和安全性，同理，在AOCC的其他国家人群可能也是如此。今后您将如何来进一步验证新药的有效性和安全性？

Parkes教授：当前所有的或者说大部分的临床试验是在欧洲、美国、加拿大等西方国家进行的。前面说到，我有很多患者来自南亚，特别是孟加拉国。现在不清楚这些来自注册试验的数据能否直接用到我的这部分患者中。因此  我认为增加在亚洲的患者招募或建立研究点非常关键。现在在印度已经开始有研究点，中国也有很多团队开展了大量II期和III期试验。现在制药企业正在与亚洲各地的临床医生讨论建立研究点的事宜，以便在药物上市时我们不仅了解药物在白种人中的情况，同时也能了解药物在非裔、亚裔人中的情况。这不仅与遗传背景有关，还与人们在自己国家的试验中的风险和感染暴露有关。总之，增加多样性是有好处的，不仅对于IBD医生如此，更重要的是对全世界的患者有意义。

顾于蓓教授：这正是我们邀请Parkes教授来到 AOCC的原因，并且我们也诚挚地希望AOCC的国家能进一步地参与到全球性的药物试验中，去寻找东西方新药的疗效和安全性是否相同的答案。

Parkes教授：是的，而且这并且不单纯是因为注册试验纳入的人数有限，而是因为真实世界证据十分重要。刚刚我们看到中国首批300名患者接受了JAK抑制剂治疗，可以帮助我们了解药物在中国人群中的疗效和安全性有无特殊之处。我认为药物在不同人群间的疗效有望相同，重点在安全性方面。我们知道，韩裔患者相比白人在使用硫唑嘌呤时更容易出现问题，而如果不在不同的国家开展研究，我们就无法发现这一点。所以我们很高兴看到这些研究。