研究发现，儿童期氧化物（Ox，一种综合考虑NO2和O3氧化能力的指标）的暴露可能影响儿童生理功能 ，增加儿童IBD的发病风险（HR=1.08，95%CI：1.01~1.16）。NO2的高暴露会增加23岁以下人群的CD发病风险（OR 2.31，95%CI：1.25~ 4.28）。队列研究表明，NOx、NO2、PM10和PM2.5的暴露均与IBD发病风险及全因死亡率增加相关（NOx：HR=1.10，95%CI：1.01~ 1.20；NO2：HR=1.16，95%CI：1.03~1.29；PM10：HR=1.15，95%CI：1.03~1.30；PM2.5：HR=1.14，95%CI：1.02~1.28）。此外，高水平的颗粒物和NOx均与中老年人群UC发病风险增加有关，但与CD风险无关。因此，NO2和Ox可能在IBD患者，尤其是儿童患者的病情加重过程中作用更明显，而颗粒物和NOx对中老年IBD患者发病的影响更大，NOx、NO2、PM10和PM2.5则与IBD患者的预后关联更强。

重金属如砷、铬、铅等被认为是全身性毒物和人类致癌物。在生长发育中，重金属可以在牙齿和毛发中积累。一项横断面研究通过对同一医院就诊的IBD患者和健康人群的头发进行金属含量分析，证实临床前期IBD患者头发中的铀、铜和锗的水平显著降低，为重金属影响IBD发作前的亚临床炎症变化提供证据。CD患者头发中铬、铁及钴的浓度显著升高，且铁与铬的浓度与CD活动指数评分呈正相关。另外，队列研究证实，较高的饮用水铁含量与IBD患病率之间呈正相关，每当饮用水中的铁含量增加0.1 mg/L时，发展为IBD的相对风险增加21%。因此，铅、铜、铬、铁等金属污染物在体内的沉积可能增加IBD的发病风险。然而，目前尚缺乏大样本的研究来进一步证实重金属对IBD发病的影响。

目前报道较多的IBD相关工业化合物和有机污染物是全氟烷基和多氟烷基物质（per‐and poly‐fluoroalkyl substances，PFAS）及双酚A（bisphenol A， BPA）。PFAS是一大类持久性氟化有机化学品，包括全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonic acid，PFOS）和全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）等 。Xu等研究发现PFAS的早期暴露与CD发病风险相关（HR=1.58，P=0.048），而与UC无关。与之矛盾的是，2022年一项病例对照研究显示，PFAS的血浆浓度与CD风险呈负相关，且未观察到PFAS浓度与UC风险之间的关联。结果存在差异的原因可能在于前者使用自来水供应数据，后者通过测量血液样本以评估PFAS浓度，后者准确性更高。此外，Steenland等的研究发现，PFOA暴露与UC的发病显著相关，而与CD无关，这表明在PFAS的子分类中PFOA主要对UC的发病起作用。预后方面，动物研究表明，IBD会引起食品中PFAS的生物利用度增强，进一步改变肠道微生物群结构，从而导致IBD病情加剧。这提示PFAS的暴露与IBD之间可能存在互相促进的作用。

目前对BPA的研究尚集中在动物研究阶段。有研究发现，口服BPA可以诱导成年小鼠发生结肠炎。

饮食是一项重要的可干预的环境风险因素，不同饮食成分、食物类型、饮食方式会对IBD产生不同影响。在营养素方面，膳食长链n‐3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）与UC风险呈负相关（合并效应大小：1.17，95%CI：0.80~1.72），而n‐6 PUFA则增加CD发病风险，其原因可能与亚油酸的积累诱导巨噬细胞促炎细胞因子表达、抑制调节性T（regulatory T，Treg）细胞分化相关。动物研究进一步证实膳食PUFA摄入量与IBD不良预后呈正相关。Meta分析表明，膳食纤维的摄入与CD发病呈负相关（RR=0.59，95%CI：0.46~0.74），与UC无关。队列研究也证实较高的纤维摄入量可以降低CD患者手术风险。膳食纤维的缺乏会导致肠道微生物群的变化，并进一步促进结肠黏液改变，从而导致结肠炎。高糖在IBD发病中的作用仍然存在争议，人造甜味剂对IBD发病风险的作用大于食糖。

在饮食模式方面，西方饮食模式是指大量摄入精制谷物、红肉、加工肉类、动物蛋白、动物脂肪或高脂肪乳制品以及少量食用水果和蔬菜的饮食模式，其可能会增加成人和儿童患CD和UC的风险。与之相对应的富含水果和蔬菜的地中海饮食模式则能显著降低晚发性CD的风险。与之类似地，MIND饮食［一种结合地中海饮食与终止高血压膳食疗法（DASH）的饮食方式］依从性更高与CD和UC的发病风险更低相关。特定碳水化合物饮食（SCD）是一种限制谷物、糖、奶制品摄入的饮食模式，有助于改善儿童CD和儿童UC患者的症状。此外，超加工食品的摄入增多显著增加CD发病风险（HR=1.70），且与IBD相关手术风险显著相关（HR=4.06）。

1. 吸烟：主动吸烟对CD有不良影响，但对UC有保护作用。在CD方面，吸烟显著增加CD的发病风险，不论是当前吸烟还是曾经吸烟均与CD的发病风险增加有关（OR=1.96、0.25）。吸烟的CD患者的手术率、全因死亡率等不良预后风险更高（HR=6.32，95%CI：2.66~14.99）。队列研究表明，与CD不同，主动吸烟可降低UC发病风险，而既往吸烟和戒烟均增加UC发病风险。在预后方面，主动吸烟对UC患者的复发风险和全因死亡率均没有显著影响。总体而言，当前吸烟增加CD的发病风险，降低UC的发病风险，戒烟则降低CD的发病风险，增加UC的发病风险。

吸烟对IBD发病风险的影响可能与DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）、芳香烃受体抑制因子（AHRR）、淋巴毒素α（LTA）/肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF）基因座内DNA甲基化相关，其对CD和UC的作用不同，可能是由于在UC中，尼古丁激活胆碱能抗炎通路，促进M2型巨噬细胞极化，抑制炎症反应；而在CD中，尼古丁与微生物相互作用，加剧感染和炎症反应，导致M1型巨噬细胞极化和促炎细胞因子的增加。被动接受的烟草烟雾暴露对IBD的影响尚不明确，一项meta分析显示，产前和儿童时期的烟草烟雾对CD和UC的发病没有显著影响。

2. 睡眠：睡眠障碍影响免疫系统及炎症的发生发展。与健康个体相比，未经治疗的IBD患者炎症和非炎症肠黏膜样本以及血细胞中时钟基因的表达降低，提示时钟基因表达的改变可能是IBD发病的早期事件。一项队列研究显示，睡眠时间≤5 h以及白天午睡会增加IBD、CD、UC的发病风险。一篇纳入了6项研究的meta分析显示，主观和客观的睡眠质量差均与IBD疾病活动风险增加有关（OR=3.52、4.55）。因此，IBD患者睡眠障碍应当得到重视，应对其进行积极的管理干预。

3. 运动：体力活动对IBD的发病风险和预后具有保护作用。一篇纳入了10项研究的meta分析发现，高体力活动水平对CD和UC发病均有保护作用（RR=0.78、0.62）。出生队列研究表明，儿童的身体活动与IBD发病没有显著关联，推测生命早期身体活动对儿童期IBD发病的影响可能有限。此外，体力活动还能降低UC患者的全因死亡率，提高IBD患者的生活质量。

4. 药物：非甾体抗炎药（non‐steroidal anti‐inflammatory drug，NSAID）使用者IBD发病风险上升（OR=1.80），每月使用NSAID ≥5次的CD患者疾病复发的风险更高（HR=1.65，95%CI：1.12~2.44），而在UC患者中未观察到显著影响（RR=1.25，95%CI：0.81~1.92）。抗生素的使用同样增加IBD发病风险，产前、儿童期和成人时期的抗生素暴露均增加IBD发病风险，并且抗厌氧菌抗生素对IBD发病风险的影响可能更大，这可能是由于不同种类抗生素对肠道菌群的影响不同。

5. 维生素D：维生素D缺乏与CD患者中生活质量降低、疾病活动度升高以及IBD患者的肠切除风险增加、全因死亡率升高独立相关。补充维生素D可以降低UC的活动水平。此外，较高的维生素D水平能够提高抗TNF‐α药物治疗的缓解率。这提示监测IBD患者维生素D水平可能对改善疾病预后和提高治疗效果均有益。

表观遗传是指不依赖于DNA序列、由于染色体改变所产生的稳定可遗传的表型，其介导环境和基因的相互作用。妊娠期间母亲摄入过量的微量营养素即甲基供体（如叶酸和维生素B12等）可能会增加后代患结肠炎的风险。妊娠期的感染可以通过白细胞介素6信号通路改变胎儿肠道上皮干细胞的染色质可及性，增加炎症性疾病的发生风险。一项关于产前母亲吸烟对子代DNA甲基化影响的研究发现，69个差异甲基化胞嘧啶鸟嘌呤（CpG）位点中， 4个位点会造成IBD患病风险增加。这些结果均表明，胎儿发育过程中表观遗传学变化是环境因素影响IBD发病风险的重要机制之一。

后天环境因素也可以引起表观遗传改变。（1）甲基化：在DNA甲基化方面，饮食影响DNA甲基化所必需的底物和辅助因子，甲基供体缺陷（MDD）饮食（如缺乏维生素B12、叶酸和胆碱的饮食）可加重大鼠结肠炎。暴露于空气中的 PM2.5和NO2可以造成CXC趋化因子受体2（CXCR2）和主要组织相容性复合体Ⅲ（MHCⅢ）区域内位点的DNA甲基化，从而影响UC发病。（2）miRNA：西方饮食可以导致结肠细胞miR‐143/145a、miR‐148a和 miR‐152水平降低，加重UC。而高脂肪饮食可以引起内脏脂肪外泌体miR‐155和miR‐146a的上调，促进巨噬细胞M1极化，引起肠道炎症。尼古丁可以通过调节miR‐124和信号转导及转录激活子3（STAT3）预防结肠炎。而另一研究表明，miR‐124可以通过靶向CD中的芳烃受体促进肠道炎症，鉴于miR‐124在不同疾病状态中的功能表现，其可能是吸烟对CD和UC产生不同作用的中介影响因子。以上研究结果均表明，表观遗传学变化是环境因素影响IBD的重要作用途径之一。

生态和社会环境因素的暴露均可以引起肠道微生物组的改变。空气污染可以诱导小鼠肠道微生物群发生变化，增加肠道黏膜的通透性和炎症易感性。吸烟使CD患者拟杆菌‐普雷沃菌丰度显著增加；抗生素暴露会加剧儿童CD患者的微生物失调，影响拟杆菌门、梭状芽孢杆菌门的丰度。一项前瞻性研究发现，维生素D补充剂对CD患者体内的细菌群落有特定影响，可增加玫瑰菌属、阿利斯菌属等有益菌属，从而发挥保护作用。因此，肠道微生物是环境因素暴露产生生物学效应的途径之一。

肠道菌群对生理代谢过程至关重要。肠道微生物群及其代谢物可以驱动肠上皮细胞（IEC）产生不同的甲基化组和转录组变化。CD患者肠道中的黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）可以上调组织中miRNA，增加AIEC诱导的炎症，并通过let‐7b/TLR4/ miR信号通路触发过度的黏膜免疫反应。

如图1所示，环境因素、肠道微生物群和表观遗传学之间可能存在一个复杂的串扰机制来响应暴露因素的作用。如饮食可以调节微生物定植，从而调节宿主多个组织中的组蛋白乙酰化和甲基化。无菌小鼠补充短链脂肪酸可以造成肠道定植相关的表观遗传表型改变。因此，环境‐肠道微生物‐表观遗传学轴可能是环境因素对IBD发挥作用的潜在机制，且这种影响可以是双向的、动态的，随着微生物组成变化而变化。

注：IBD为炎症性肠病；CD为克罗恩病；UC为溃疡性结肠炎；NO2为二氧化氮；O3为臭氧；Cu为铜；Cr为铬；Ge为锗；PFAS为全氟烷基和多氟烷基物质；PFOA为全氟辛烷磺酸；BPA为双酚A；PM为颗粒物；Fe为铁；PUFA为多不饱和脂肪酸；CXCR为CXC趋化因子受体；MHC为主要组织相容性复合体；DNMT3A为DNA甲基转移酶3A；AHRR为芳香烃受体抑制因子；LTA/TNF为淋巴毒素α/肿瘤坏死因子；DNA为脱氧核糖苷酸；miR为微小核糖核酸

图1 影响炎症性肠病的环境因素及相关机制

本文阐述了环境因素对IBD的影响，并对其从暴露到基因表达调控可能存在的机制进行探讨。环境因素中的不同元素如环境污染物、饮食、吸烟等，均可以影响IBD的发生发展，并引起表观遗传的改变。

未来需要更多的研究探讨暴露的时机、时长等更细分因素对IBD的不同影响。同时，应使用更准确可靠的设备测量暴露情况，如使用可穿戴设备检测睡眠质量、时长、节律等，以更好地消除回忆偏倚。基于对可变环境因素的研究，应开发出更优的管理机制，以减轻环境因素对IBD的不良影响。针对表观遗传学的研究结果，期待更具成效、更有针对性的药物，能够更有效地改善IBD的预后状况。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

本文部分图标源于BioRender.com

参考文献略

转自：中华炎性肠病杂志