柏承志 付思语 徐华谦 李浩 汤善宏
中国人民解放军西部战区总医院
慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种临床综合征，核心特征表现为全身炎症反应、多器官功能衰竭，且28天内短期死亡率居高不下。细菌感染、过量饮酒、静脉曲张出血等多种因素，均可能推动慢性肝病进展为ACLF，其中全身炎症反应是介导这一病理转变的关键机制。由于不同地区ACLF患者的临床特征与病理表现存在显著差异，该病目前尚未形成统一的全球诊断标准。其治疗方案主要聚焦于器官功能支持、诱因控制及并发症管理，但针对ACLF发病机制的特异性治疗药物仍处于空白状态。近年来，鉴于该病极高的短期死亡率，学界对新治疗策略的研发投入持续增加；然而，ACLF在病因、易感因素、诊断体系及治疗选择等方面存在显著的多样性与复杂性，导致相关研究进展呈现出复杂多变的特点。
当前，急需新的研究方法整合宏观与微观层面的研究成果，深入探究各因素间的内在关联。文献计量学作为一种量化分析工具，可综合纳入作者、期刊、引用频率、参考文献、出版年份等多维度研究数据，通过系统分析明确疾病或药物治疗领域的研究趋势与区域分布特征，为学术研究提供高价值参考信息。该分析方法已广泛应用于包括肝病在内的临床研究领域，但在ACLF相关研究中的应用仍属空白。基于此，本研究采用文献计量学方法，系统梳理2012~2022年间ACLF相关研究的核心信息（包括作者、发表国家、引用次数、关键词等），旨在可视化呈现近十年ACLF领域的研究基础特征，挖掘潜在的新研究趋势，为未来研究热点的明确提供科学依据。
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基于文章发表的国家、作者及期刊分析
图一.（上）40个国家发表文献的关联分析。圆圈的大小表示发表文献的数量，线条的数量表示它们之间的关联数量。红色代表欧洲国家，蓝色代表美洲国家，绿色代表亚洲、大洋洲和非洲国家。（下）44种期刊发表文献的被引次数分析。字体颜色越深表示被引次数越多。
文献计量学分析显示，中国在ACLF领域的发文量位居全球首位，充分彰显了我国在该领域的研究活跃度与持续突破态势，但篇均被引次数仅位列第四，提示部分研究可能存在 “重数量、轻质量” 的倾向，研究成果的国际影响力仍有较大提升空间，未来需向质量与创新导向转型。在发文量前十的国家中，欧洲国家占据六席（含前三名），这一分布特征与欧洲ACLF的高疾病负担及雄厚经济基础密切相关：欧洲失代偿期肝硬化患者中ACLF的患病率已达39%，仅次于南亚地区，严峻的临床需求构成了研究开展的核心驱动力；同时，欧洲整体经济发展水平为科研投入、团队建设及研究实施提供了坚实保障，成为其研究贡献领先的重要支撑。
核心成果影响力方面，发表量与被引量前20的文章及作者均来自欧洲；美国因ACLF发病率及死亡率相对较低，在上述排名中未占据优势；中国作者虽跻身发文量前20，但未进入高被引榜单。此外，国别合作分析显示，西班牙等欧洲国家的研究团队与其他国家的合作频次远高于中国，而国际合作作为整合全球资源、深化疾病认知的重要途径，对ACLF这类具有区域异质性的疾病研究尤为重要，因此中国需加强跨国协作，推动ACLF研究向国际化方向发展。
发文机构层面，高校是ACLF研究的核心产出主体，其中中国首都医科大学的发文量位居全球第一，前十机构中中国占据四席，进一步印证了我国对该领域研究的高度重视，但我国机构的国际交流合作仍显不足。期刊分析显示，《肝病杂志》（Hepatology）以发文量与引文量双高的优势，成为ACLF领域的顶级期刊。值得注意的是，影响因子（IF）虽为评估期刊质量的重要指标，但部分低IF期刊也产出了高被引优质论文，提示单用IF或引用量评估学术影响力存在局限性，需结合期刊声誉、被引质量及研究创新性进行综合评判。
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基于文章的引用率分析
图 二（A）发表论文数量最多的前十个国家；（B）被引用次数最多的前十个国家。
高被引文献通常是领域研究热点与发展趋势的集中体现，本研究分别对ACLF相关论著与综述的引用特征展开分析。值得注意的是，尽管论著的整体引用量普遍高于综述，但高被引文献中综述的占比略高于论著。我们认为，这一现象与综述发表时间相对较晚、且当前全球ACLF研究仍处于上升阶段密切相关。此外，被引频次前十文章的年度引用率数据也表明，综述的引用热度并不低，这提示ACLF目前仍是肝病领域的研究热点，亟需更多高质量综述对现有研究成果进行系统梳理与总结。
本研究中被引次数最高的文章为《慢加急性肝衰竭是一种在急性失代偿期肝硬化患者中发展起来的独特综合征》，该研究明确了不同地区的ACLF诊断标准。指南作为疾病定义的权威形式，在本研究中的被引频次却相对较低。我们推测其原因主要有两点：其一，ACLF属于新兴研究热点领域，学界对其认知仍处于不断完善的阶段；其二，ACLF存在显著的地区异质性，迄今尚未形成统一的诊断定义与标准。目前不同国家的诊断标准差异较大，美国最新指南已对亚太肝脏研究协会（APASL）、欧洲慢性肝衰竭研究协会（EASL-CLIF）及北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）提出的三大核心诊断标准进行了汇总。本课题组也参与了近期我国慢加急性肝衰竭诊治指南的修订工作，依托前期在ACLF领域积累的系列原创性研究成果，针对疾病的早期识别、分层治疗及预后评估等关键问题提出了创新性观点，为我国ACLF诊疗规范的优化提供了重要循证依据。
进一步分析发现，被引前十的综述几乎均涉及ACLF的定义阐释，被引前十的论著中也有四篇聚焦于该问题，这提示统一ACLF定义、提高诊断准确性或将成为未来的核心研究方向。此外，被引前十的论著中有三篇探讨了细菌感染对疾病进展的影响，被引前十的综述中亦有一篇专门针对这一主题展开论述。细菌感染与ACLF的发生发展密切相关，已有研究证实感染可能是诱导肝硬化向ACLF转化的重要诱因，但细菌感染在ACLF病程中具体的作用机制尚未明确。因此，未来研究应进一步聚焦不同细菌亚型在ACLF发病中的具体机制，为临床干预提供理论依据。
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基于文章关键词分析
图三.（A）67个关键词的共现频率分析。颜色越红，关键词越新；圆圈越大，关键词与其他关键词的关联越强；圆圈距离越近，关键词之间的联系越紧密。（B）与细菌感染相关的10个关键词的共现频率。圆圈越大，关键词出现频率越高；颜色越黄，关键词越新；两个圆圈距离越近，关键词之间的联系越紧密。
本研究通过关键词分析明确，预后、肝硬化、肝功能衰竭、乙肝病毒是ACLF领域的核心高频关键词。肝硬化作为多数ACLF的前驱病变，二者可能存在共通病理特征；乙肝感染是急性肝功能衰竭的重要诱因，且在我国人群中高发，这也解释了其关键词高频次出现的原因。深入探究ACLF的病因及发病前期状态，可为疾病发生风险预测提供支撑，是未来潜在研究方向。鉴于ACLF发病存在病因异质性，不同病因对应的疾病预测模型存在差异，在预测体系中纳入病因相关参数可提升准确性；同时，单一指标评估存在局限性，因此ACLF的多维评估已成为研究热点，例如分析炎症对疾病发生的推动作用时，需同步考量肝再生在病情恢复中的调控价值。
ACLF以多器官衰竭为核心特征，这一病理特点应成为研究重点。当前虽有部分研究将器官衰竭纳入治疗预后评估，但多数仅关注衰竭器官的数量，而忽视其类型、严重程度等关键特征，后续需加强这一维度的探索。按年份动态分析关键词发现，近年有3个高频关键词与细菌感染相关，印证了细菌感染是ACLF领域的研究热点，与前文高被引文献分析结果一致。进一步筛选显示，自发性细菌性腹膜炎是最常见的感染类型，可作为重点研究方向。综上，未来研究可聚焦细菌感染、器官衰竭与疾病预后的关联，包括细菌感染相关指标的监测、衰竭器官的数量与类型对预后的影响评估等。
此外，关键词分析提示，当前ACLF治疗相关研究相对匮乏。截至目前，肝移植（LT）仍是唯一有效的根治手段，但存在明显局限性：一是供肝资源稀缺，二是患者预后受疾病严重程度影响显著。因此，明确肝移植的适宜人群、优化手术时机判断已成为该领域潜在研究热点，这与 “预后” 作为高频关键词的研究趋势相契合 —— 肝移植相关预后研究本身就包含病情评估与治疗时机研判，是未来的核心发展方向。肝再生程度是影响肝移植疗效的关键因素，本课题组此前已发现肝再生相关指标AFP对疾病预后的预测价值，后续需进一步探索更多新型肝再生标志物，为疾病治疗与预后监测提供新靶点。细菌感染的治疗（尤其肠道相关感染）也是未来研究重点。值得注意的是，抗生素虽能延缓失代偿期肝硬化向ACLF进展，但过度使用会破坏肠道微生态平衡，导致治疗方案存在争议。因此，这类治疗方法的可行性与有效性仍需深入验证，探索多方案联合治疗或可为改善ACLF患者预后与生存率提供新路径。
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总结
本文通过文献计量学方法系统分析近20年全球ACLF相关研究，全面呈现了该领域的研究格局与发展趋势。研究发现，全球ACLF研究产出呈现显著区域差异，中国发文量居首但篇均被引偏低、国际合作不足。文献引用特征与关键词分析共同指向三大核心研究热点：一是ACLF诊断标准的全球统一与精准化，二是细菌感染（尤其是自发性细菌性腹膜炎）在疾病进展中的机制与干预，三是多器官衰竭的特征评估及其与预后的关联。治疗领域方面，当前研究相对匮乏，肝移植作为唯一根治手段的适宜人群筛选、手术时机优化，以及新型肝再生标志物研发、细菌感染的个体化治疗（规避抗生素滥用风险），成为未来亟需突破的关键方向。本研究为ACLF领域的科研资源布局、研究方向选择及国际协作推进提供了重要的量化参考与科学依据。
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