作者：王佳颖，付思语，张惠贞，黄济霖，袁蓉，杨志慧，汤善宏
单位：中国人民解放军西部战区总医院消化内科
原文链接：Wang JY, Yi B, Li CY, Xu HQ, Tang SH. Pay attention to the value of liver regeneration in the re-compensation of decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol. 2025 Jun 28;31(24):106564. doi: 10.3748/wjg.v31.i24.106564
【摘要】传统观点认为，在肝硬化的自然进程中，进展到失代偿期具有不可逆性。但近年来，越来越多的临床证据表明，经有效病因学治疗和并发症处理后，部分失代偿期肝硬化具有可逆性，“再代偿”这一名词应运而生。肝再生作为肝脏强大的内在功能之一，是受损肝脏结构修复和复杂生理功能改善的关键。研究表明，患者肝再生能力可促进再代偿发生，从而改善预后。同时，监测肝再生指标变化有助于评估患者的再代偿潜力，为选择合理化治疗方案奠定基础。在肝硬化研究与临床运用中，肝再生的作用尚未引起足够重视。因此，本文旨在综述肝再生在失代偿期肝硬化再代偿中价值的研究进展，为推动该领域临床诊治与研究提供新的思路。
【关键词】肝再生、失代偿期肝硬化、再代偿、预后、α-甲胎蛋白
一、引言
肝硬化本质是肝脏对多种原因所致肝损伤的创伤愈合反应（纤维化）。随着疾病的进展，肝脏的正常结构逐渐被再生结节所取代[1、2]。临床上肝硬化早期通常呈隐匿性，直至出现门脉高压和肝功能恶化。此时可出现腹水、静脉曲张出血、肝性脑病等并发症，标志着已进展至失代偿期。代偿期肝硬化患者中位生存时间超过12年，而失代偿期肝硬化患者预后差，其中位生存时间仅为2~3年[3]。
因此，失代偿期的发生是肝硬化临床病程的重要分水岭，这意味着失代偿事件和死亡的发生风险显著增加。庆幸的是，研究表明，经有效病因治疗及并发症处理后，部分失代偿期患者的肝功能和组织结构可逐渐恢复至代偿期并保持长期稳定。Premkumar等人[4]的前瞻性队列研究显示，经有效抗病毒治疗后，1152例丙肝相关失代偿期肝硬化患者中有284例（24.7%）实现了再代偿。Wang等人[5]的多中心前瞻性研究表明，经120周的抗病毒治疗后，56.2%（159/283）的乙肝相关性失代偿期肝硬化患者实现了再代偿。Hofer等人[6]对失代偿期酒精性肝硬化的观察性研究显示，持续戒酒促使18.1%（37/204）的患者实现再代偿。实现再代偿后患者曲张静脉、腹水等并发症可明显好转，可暂缓内镜下曲张静脉治疗、TIPS门体分流等治疗。此外，并非所有患者经有效的病因治疗后均能实现再代偿，这促使我们思考再代偿相关影响因素并采取个体化治疗策略：应鼓励患者继续积极病因治疗，对再代偿能力差患者，对上消化道曲张静脉应积极行内镜下治疗，对病因学治疗后门脉高压仍进展患者，可考虑TIPS门体分流术来降低门静脉压力，可有效控制重度曲张静脉破裂出血、难治性腹水、肝肾综合征等严重并发症。对于难以实现再代偿的患者，有条件的应尽早行肝移植以期提高预后生存。肝脏的高再生潜力是肝损伤后维持肝脏内稳态及功能与结构的关键。失代偿期肝硬化患者的肝组织再生缺乏可能是造成肝功能恢复困难甚至进行性恶化的因素之一，从而影响其再代偿能力和远期预后。目前已有研究指出性别、肝病严重程度、门脉高压严重程度、全身炎症反应等因素可能会影响失代偿期患者的再代偿。然而，目前仍缺乏对肝再生作用的充分理解。本文旨在综述肝再生在失代偿期肝硬化再代偿中的潜力，以推进此类高危患者的个体化治疗。
二、肝损伤后的肝再生
肝脏是具有代谢、解毒、排泄和生物转化功能的重要器官[7]，且具有强大的再生能力[8]，因此肝脏在受损后能够迅速恢复原有大小和功能。肝炎病毒感染、肝毒性药物暴露及肝切除术后等多种病理因素均可导致肝损伤。这些因素有时会促进肝再生，但严重且持续的损伤可能抑制肝再生，甚至导致致命性肝衰竭[9]。慢性肝损伤与肝再生能力下降之间存在密切关联。Aierken等人[10]的回顾性研究发现，肝再生率随肝纤维化发生率的增加而降低，肝硬化患者的肝再生与正常肝脏相比显著减慢且不完全，这可能与影响肝再生的TNF-α（肿瘤坏死因子-α）、IL-6（白介素-6）、肝细胞生长因子等关键细胞因子显著减少有关。
肝再生模式会因肝损伤程度与类型的不同而存在显著差异，主要包括成熟肝细胞增殖与肝祖细胞（LPCs）扩增两种途径。在生理状态下，肝细胞更新速率较慢。其通过不同肝细胞亚群的自我复制实现动态更新，从而维持肝脏结构与功能。在部分肝切除或急性肝损伤模型中，残留肝细胞不仅会增殖以填补受损区域，还会上调基因表达水平以代偿丧失的肝功能，此时再生速率显著高于生理状态[7,11]。LPCs位于赫林氏管中，是一种表达肝母细胞标志物甲胎蛋白（AFP）的增殖性上皮细胞。由于其在体外能分化为肝细胞和胆管细胞而被视为具有双向分化潜能的前体细胞。正常成年人的肝脏中通常观察不到LPCs，但其在严重或慢性肝损伤时会出现并增殖，且数量与疾病严重程度密切相关[12]。在重度肝纤维化/肝硬化中，由于过度的炎症、瘢痕形成、上皮细胞异常导致大量实质组织丧失，肝细胞增殖能力受损。此时，坏死的肝细胞和免疫细胞能够产生LPCs增殖激活因子，从而启动LPCs介导的肝再生过程，激活的LPCs会分化为肝细胞和胆管细胞，补充受损上皮细胞并促进肝功能恢复[13]。LPCs主要源于肝细胞或胆管细胞的去分化过程，而有研究表明造血干细胞和肌成纤维细胞也能转化为LPCs[14]。在某些情况下，肝细胞和胆管细胞还能作为兼性干细胞相互增殖。当一种上皮细胞再生功能障碍时，机体将启动替代性再生途径。在排除肝细胞癌后，活动性肝硬化患者的血清AFP升高意味着肝祖细胞的激活和增殖。然而，这类AFP表达细胞的起源和特征尚未完全阐明。Nakano等人[15]在小鼠纤维化肝脏中发现了一种由Jagged1/Notch2信号通路诱导的特殊AFP表达细胞群。研究显示，在纤维化肝脏组织中，肌成纤维细胞中Jagged1（配体蛋白）表达显著上调，激活邻近AFP表达细胞的Notch2（受体蛋白）信号通路，从而诱导AFP表达细胞的活化与增殖。这些AFP表达细胞具有未成熟肝细胞特征与高增殖潜能，有助于纤维化肝脏的再生，并与纤维化肝脏小鼠部分肝切除后生存期延长有关。慢加急性肝衰竭（ACLF）是基于慢性肝病的急性肝损伤和肝功能急剧恶化，常合并细菌感染，短期死亡率高。向等人[16]在ACLF小鼠模型中发现，肝纤维化和细菌感染通过阻断IL-6/STAT3通路（促进再生）和增强干扰素（IFN）-γ/STAT1（抑制再生）通路来抑制急性肝损伤诱导的肝再生。STAT3和STAT1同属STAT蛋白家族，是细胞内关键的信号转导蛋白，二者既互补又相互拮抗。IL-6和IL-22主要激活STAT3，而IFN-γ则主要激活STAT1。两者的动态平衡在调控肝损伤与再生过程中起着关键作用。IL-22Fc是一种由两个IL-22分子与免疫球蛋白恒定区连接而成的重组融合蛋白。该蛋白可激活肝脏中的STAT3并抑制STAT1，从而促进肝脏再生、缓解细菌感染，进而改善ACLF的生存率。由此可见，有效恢复肝再生对改善肝硬化患者预后至关重要，而调控肝再生相关信号通路是值得进一步探索的治疗策略。
三、肝脏再代偿的概念及其研究进展
“再代偿”是指肝脏结构及功能在肝硬化病因消除后获得部分恢复。2021年《Baveno VII共识》首次统一了肝脏再代偿的定义，即：(1) 清除/抑制/治愈肝硬化的根本病因，例如清除丙型肝炎病毒（HCV）、持续抑制乙型肝炎病毒（HBV）以及戒酒；至少12个月内无腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）及静脉曲张出血的发生；(3) 肝功能指标[白蛋白（ALB）、国际标准化比值（INR）及胆红素]稳定改善[17]。自提出以来，Baveno VII标准已在多项研究中得到验证。然而，新概念的产生总需经历漫长且反复的修订完善过程，我们需关注该标准当前存在的局限性。
根据《BavenoVII共识》，肝脏再代偿概念的核心在于控制肝硬化的根本病因，这是启动再代偿过程的关键。但现有病因治疗的研究大多基于HBV、HCV及酒精相关性肝硬化；对于除戒酒和抗病毒治疗外的其他病因治疗对再代偿的影响，目前数据仍不充分。对于不同病因的肝病，尤其是自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）及原发性硬化性胆管炎等较少见的疾病，目前病因治疗仍缺乏公认的成功标准。此外，对于多重病因叠加的肝病患者，如何界定病因治疗成功也有争议。Hofer等人[18]在一项针对42例PBC合并失代偿期肝硬化患者的回顾性研究中，将病因治疗成功定义为：给予PBC一线药物熊去氧胆酸（UDCA）治疗后，胆红素恢复正常且碱性磷酸酶≤ 1.5 ULN（参照Paris II标准判定为对UDCA产生生化应答）。该研究中有7例患者（16.7%）实现了再代偿。另一项关于AIH所致失代偿期肝硬化的初步研究证实，部分患者（4/21）在有效免疫抑制治疗后也可实现再代偿[19]。这些研究样本量较小、统计学效力有限，结果外推性亦受限，但它们提示多种病因所致肝硬化存在再代偿的可能性，此领域仍有待进一步研究。
除了有效的病因治疗外，Baveno VII共识标准强调治疗肝脏失代偿相关的并发症。经颈静脉肝内门脉系统分流术（TIPS）是通过降低门脉压力梯度治疗肝硬化静脉曲张出血或顽固性腹水的有效干预措施，而不是对肝硬化的病因进行治疗[20]。Gao等人[21]研究了不同病因的失代偿期肝硬化患者，包括慢性乙肝、丙型肝炎、酒精性肝病、代谢紊乱相关性脂肪性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等。研究发现大约三分之一的肝硬化失代偿患者在TIPS后发生了再代偿，并且更年轻的患者和在TIPS后门静脉压力梯度降至12 mmHg以下的患者更有可能发生再代偿。这提示对门静脉高压的治疗干预措施可能是促进不同病因肝硬化患者再代偿的一个关键因素。尽管 Baveno VII 共识强调了治疗根本病因以实现再代偿的重要性，但仍然缺乏足够的数据以支持病因治疗是否能使晚期肝硬化和严重并发症患者实现再代偿。Gao等人[21]认为，肝硬化失代偿的发展主要基于门脉高压的进展，因此TIPS逆转门脉高压是实现再代偿的关键，仅靠病因治疗远远不足以充分抑制门脉高压相关危急并发症的复发。目前需要更多的数据去评估门脉高压改善和再代偿之间的关系，从而补充和完善肝硬化再代偿的概念。
尽管Baveno VII共识将肝功能的稳定改善纳入再代偿的定义之一，并且提供了参考指标（白蛋白、INR 和胆红素），但它没有建立相关参数具体的阈值。不同的研究可能选择了不同的变量和临界值来评估肝功能的再代偿。比如：Aravinthan 等人[22]的研究将终末期肝病模型（MELD）评分改善到小于15分，作为失代偿性酒精相关性肝病患者肝功能再代偿的标准，与此同时Kim等人[23]的研究将肝硬化状态恢复到Child-Pugh评分5分定义为再代偿的标准。目前制定统一和准确的肝功能再代偿标准有助于今后的相关研究和再代偿患者的临床诊断。Wang等人提出了肝功能稳定改善的确切定义：[MELD评分10分和/或 Child-Pugh A级，即白蛋白（ALB）＞35g/L、INR＜1.50、总胆红素＜34μmol/L]。中国最新的慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）也提及了这一标准。但是，这项研究仅纳入使用恩替卡韦治疗的乙肝相关失代偿期肝硬化患者，而这些标准是否可以应用于其他病因的肝硬化患者或其他治疗方案的乙肝肝硬化失代偿期患者仍不清楚。目前很少有研究去探讨除ALB、INR和胆红素外的肝功能指标，或除MELD和Child-Pugh外的评分是否能更好地评估肝功能。未来的研究需要持续完善肝功能改善的定义，以满足再代偿的需求。
四、肝再生在失代偿期肝硬化再代偿中的研究价值
（一）肝再生在肝硬化再代偿中的作用机制
Baveno VII共识明确强调了肝硬化再代偿的判断应基于肝脏组织学结构的改善，但目前临床对再代偿的判断仍主要基于并发症和肝功能的评估，缺乏相关组织病理学研究。肝再代偿的病理生理学机制目前仍不清楚，而了解肝硬化失代偿的机制有助于明确潜在的再代偿靶点。Bedossa[24]基于肝硬化的病理特征提出了肝硬化再代偿的三个重要机制：胶原蛋白降解、肝细胞再生和肝小叶结构重建。门脉高压是肝硬化失代偿的重要驱动因素，其相关并发症是决定肝硬化预后的关键，且随肝脏结构和功能的变化而进展。其主要机制源于进行性肝纤维化和肝血管闭塞，继而引发肝实质消失和组织塌陷，最终导致严重的肝结构紊乱。这类伴有严重小叶结构紊乱的患者缺乏适当的结构框架（基底膜支架），导致新生肝细胞无法填充塌陷的小叶。在这种情况下，肝细胞再生受阻，形成单个再生结节而无法重建正常的肝脏结构，同时增大的再生结节持续压迫肝静脉，导致组织淤血、肝细胞坏死，引发新的再生周期，最终导致终末期不可逆的肝病[25-27]。有效的病因治疗及抗纤维化可促进胶原蛋白降解、肝细胞再生，消失的纤维化组织被新生肝细胞取代，从而推进肝小叶结构和跨小叶血流重建，降低门脉压力，促进再代偿。若肝纤维化消退潜能和再生能力不足，即使有效控制病因也可能无法实现再代偿[24]。目前研究表明，肝功能、性别、年龄、门脉压力梯度和全身炎症等是影响肝硬化患者再代偿的独立危险因素，尚缺乏肝再生在失代偿期肝硬化患者再代偿中的预测价值研究。
现有研究已证实AFP是反映肝祖细胞增殖的生物标志物，其水平升高也可反映包括肝硬化在内的各种急慢性肝病患者的肝脏破坏程度及随后的肝再生。在正常生理条件下，AFP由卵黄囊和胎儿肝细胞产生，并在出生后2~3个月逐渐被ALB取代。肝损伤后，血清AFP水平与肝细胞再生能力呈正相关，这可能是因为肝祖细胞具有与胎儿肝细胞相似的特征。Wen等人[28]发现AFP是以腹水为唯一首次失代偿事件的HBV相关失代偿期肝硬化患者发生再代偿的独立危险因素，证实肝再生与肝硬化再代偿存在相关性。Kim等人[23]的回顾性研究发现，基线时高AFP水平（≥ 50 ng/mL）是HBV相关失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗后实现再代偿的重要预测因素。研究还构建了包含AFP在内的BC2AID评分模型（胆红素-严重并发症-甲胎蛋白-丙氨酸氨基转移酶-INR-抗病毒治疗前失代偿持续时间），该评分模型在预测失代偿期肝硬化抗病毒治疗后1年内再代偿方面的价值优于传统预测模型[Child - Pugh、MELD、MELD-Na以及BE3A（体重指数、肝性脑病、腹水、丙氨酸氨基转移酶和白蛋白血清水平）评分]，且能更好地预测患者6~36个月的长期死亡率。综上所述，整合了肝再生能力的临床预测模型在预测失代偿期肝硬化再代偿方面具有潜在的研究价值。Zhang等人[29]研究了136名基于HBV相关肝硬化的慢加急性肝衰竭患者，发现56名（41.18%）患者在抗病毒治疗后1年内恢复到代偿期。再代偿组的AFP显著升高显示了较强的肝再生能力可能有利于再代偿。部分临床研究表明，血清AFP水平是一个良好的预测指标，尤其在ACLF患者中。Wang等人[30]发现，参数log10AFP是预测HBV-ACLF的重要指标，log10AFP≥2的ACLF患者短期生存率更高。为了从肝再生和肝损害两个维度评估患者的预后，Wang等人[31]建立并验证了一种新的HBV-ACLF预测模型，其公式为：TACIA评分=0.003×TBIL（μmol/L）+0.036×年龄+0.009×肌酐（μmol/L）+0.525×INR-0.003×AFP （ng/mL）。该预测模型结合了器官损伤和肝再生的临床参数，可有效预测患者的再代偿和90天生存率。除了AFP外，有研究显示血小板也可用于预测肝再生。Yamazaki等人[32]的研究显示，若肝脏切除术后血小板恢复率低，则肝脏体积恢复明显延迟，这可能与血小板和肝细胞之间通过肝细胞生长因子、血管内皮生长因子、血清素、血小板生成素等细胞因子介导肝实质再生有关。当血小板-肝细胞相互作用中断时，血小板介导的肝再生受到抑制。血小板减少是慢性肝病和早期肝硬化的常见首发症状，并且肝硬化的严重程度也直接影响血小板计数。因此，监测血小板计数的变化有助于我们了解肝硬化患者病情进展，并评估其肝再生能力以及预测再代偿。Deng等人[33]的研究也支持这一观点，该研究探讨了乙肝相关失代偿期肝硬化患者经恩替卡韦治疗后再代偿的预测因素，发现在治疗24周时较高血小板水平是最佳的预测因素之一。基于血小板水平构建的新再代偿预测模型未来可能值得进一步研究，它可以全面反映肝再生、炎症反应、凝血功能等。然而，BC2AID评分和TACIA评分都基于乙肝相关肝病患者，且缺乏在不同大型多样化队列中的验证。而其他病因导致的肝病患者并未纳入。未来应在不同病因导致的肝硬化患者（包括酒精性、自身免疫性等）中进一步研究AFP、血小板等指标的再代偿预测价值，以构建更多样化的临床预测模型。肝再生能力是肝硬化结构逆转和肝功能恢复的关键，积极维持肝再生能力可能是实现再代偿的有效治疗策略。
不同的并发症也会影响肝硬化患者的再代偿和预后。Wen等人[28]只纳入了合并腹水的失代偿期患者，缺乏对其他并发症的研究。He等人[34]发现，以静脉曲张出血为首发失代偿事件的患者在经过有效病因治疗后，其再代偿率显著低于以腹水为首发失代偿事件的患者，且其再代偿后发生再次失代偿、肝细胞癌、死亡或肝移植的风险更高。这表明以静脉曲张出血为首发失代偿事件的患者预后更差。未来应进行更多的研究来探索这类患者的再代偿及肝再生的作用。
（二）结合肝再生指数评价肝硬化再代偿能力
肝硬化再代偿的评估主要包括肝脏组织病理学（肝纤维化程度、肝细胞再生、肝小叶重建）、肝功能及其并发症，但肝再生的评估仍有待完善（见表1）。肝硬化失代偿后肝功能的改善包括肝脏储备能力与再生能力的恢复。当肝再生大于损伤时，肝细胞再生以修复受损组织，重建肝小叶，促进肝脏结构和功能的修复，此时患者预后较好。然而，当损伤过于广泛或肝再生能力减弱时，患者难以实现再代偿，预后较差。因此，肝再生的评估值得我们探索。
临床上评估肝再生能力需综合运用多维度指标，包括实验室检测、影像学评估、组织学检查等。AFP是评估肝再生能力的重要指标。对于失代偿期肝硬化患者，对血小板水平、肝功能指标（白蛋白、胆红素、国际标准化比值等）、Child-Pugh评分及腹部CT或MRI检查结果进行动态监测，以排除肝细胞癌的可能性。在此基础上，若AFP和血小板水平升高且肝功能改善，则提示肝细胞再生。但需注意实验室指标特异性较低且易受干扰因素影响：例如营养状况会影响白蛋白指标，脾功能亢进会干扰血小板水平。超声、CT、MRI等影像学检查虽无创直观，能量化肝体积变化，但无法区分再生肝细胞与纤维化组织。肝弹性成像可评估肝纤维化的动态变化，肝硬化指数（LSM）下降可能提示肝再生伴随纤维化减轻，但该检查无法直接反映肝细胞的增殖活性。此外，由于肝细胞再生主要来自前体细胞，EpCAM、CK 19和SOX9等前体细胞标志物的评估价值也值得考虑[27]。肝活检组织可进行免疫组化，直观定位表达特异性标志物的前体细胞，并评估其分布和数量。慢性肝病/肝硬化中标志物阳性细胞数量的增加，可能提示肝脏前体细胞发生了代偿性激活，而持续高表达则可能预示肝衰竭风险或癌变倾向。然而，这种有创性活检不适合动态监测。血清学标志物，如CYFRA21-1和EpEX等可用ELISA检测，并通过动态监测其峰值及下降趋势来评估再生情况。然而，血清标志物的敏感性和特异性均较低，需排除其他疾病（如恶性肿瘤）的干扰，因此临床应用受限。综上所述，肝再生的临床评估应是多维度的综合判断，仍需进一步研究。
表1 肝硬化再代偿的多维度评估
肝组织病理学评价 | 肝纤维化程度 | 传统半定量评分（METAVIR评分、ISHAK评分、SCHEUER评分、KNODELL评分），胶原蛋白面积百分比例区域（collagen percentage area，CPA） |
肝细胞再生 | 血小板、AFP、前体细胞（肝祖细胞、造血干细胞等）标志物 | |
肝小叶重建 | 病理半定量评估、GS-index（glutamine synthetase index） | |
肝功能评估 | 肝合成及储存能力 | 白蛋白、前白蛋白、ALT、PT、INR、TPO、TC |
肝生物转化与解毒能力 | 胆红素、血氨、胆汁酸 | |
肝细胞再生及修复能力 | PLT、AFP、前体细胞（肝祖细胞、造血干细胞等）标志物 | |
常用评分模型 | MELD、MELD-Na、iMELD、CTP等 | |
临床并发症评估 | 在病因被控制及并发症管理的基础上较长时间（至少一年）不再出现临床并发症 |
五、结论
近年来，越来越多的临床证据表明，失代偿肝硬化可能发生“再代偿”，即肝硬化在病因消除后，其结构和功能改变至少部分逆转。研究证实，肝硬化患者肝脏再生能力的恢复可促进再代偿的发生，并改善患者预后。临床可通过监测AFP、血小板等指标水平，检测前体细胞特异性标志物等方法多维度评估患者肝再生能力，以早期判断患者的再代偿潜能，制定合理的个体化治疗策略。总之，我们应积极维护失代偿期肝硬化患者的肝脏再生能力，以促进再代偿发生，并进一步完善肝细胞再生的临床评估方法。
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