PEP的定义最早由Cotton等于1991年提出，具体包括存在ERCP术后与胰腺炎一致的腹痛，并需要计划外住院或计划住院至少延长2 d；术后24 h血清淀粉酶水平至少是正常上限的3倍；相关影像学检查结果符合胰腺炎病情诊断。当患者病情符合上述至少两项时即可诊断为PEP。之后虽有关于AP的亚特兰大定义与分型，但针对的是所有胰腺炎患者，且更倾向于胰腺炎严重程度的判断与评估。因此，对于PEP诊断，目前全世界范围仍主要采用Cotton等学者制定的共识意见。

关于PEP发生的具体机制，暂无明确定论，主要考虑与机械因素、感染因素、患者及操作者个人因素有关。若术者经验缺乏，术中反复插管、操作时间过长、造影剂注入过快或注入量过多等均可能使胰管受损进而引发胰腺炎。ERCP作为一种侵入性操作，在十二指肠镜引导下将导管从十二指肠乳头插入，注入造影剂，在X线下显示胆胰管系统，在此过程中，不排除肠腔细菌逆行性感染的可能。此外，部分患者存在Oddi括约肌功能障碍、先天性胰胆管发育异常或既往胰腺炎病史等，该类患者发生PEP的概率可能更大。

因操作者水平及患者个体因素的不同，PEP的发病率也呈现出一定程度差异性。Mutneja等分析美国2011年至2017年120多万住院并接受了ERCP的患者，发现PEP的总体发生率为4.5%，且发病率随着ERCP操作次数的增多而升高。PEP相关病死率从2011年的2.8%上升到2017年的4.4%。

1．非甾体类抗炎药（NSAIDs）：NSAIDs被认为是目前临床上能有效预防PEP的药物。它通过抑制环氧合酶/前列腺素-过氧化物合成酶PGHS-1和PGHS-2，减少前列腺素的生物合成，从而发挥解热、镇痛、抗炎等药理作用。研究表明，NSAIDs还能通过减少一氧化碳合酶的合成而抑制中性粒细胞活化，从而抑制炎症反应。目前预防PEP较常使用的NSAIDs为双氯芬酸和吲哚美辛。欧洲消化内镜协会PEP预防指南（2014版）推荐，对于无相关禁忌证的患者均应在ERCP术前或术后常规直肠给予100 mg双氯芬酸或吲哚美辛（消炎痛）。我国ERCP围术期用药专家共识（2018版）也表明NSAIDs在PEP防治方面具有积极效果。一项纳入2229例患者的Meta分析结果显示，患者术前或术后采用吲哚美辛直肠给药可以有效降低无论轻度还是重度PEP的临床发病率。最新一项纳入165例患者的前瞻性研究中，ERCP术前使用双氯芬酸钠直肠用药的实验组PEP发病率显著低于使用安慰剂的对照组（9.7% vs. 22.9%）。相关研究认为ERCP术前NSAIDs纳肛在PEP预防方面可能优于传统ERCP术后胰管支架引流。

针对具体用药途径，目前绝大多数临床研究均以直肠给药为干预措施，所得结论也都基于NSAIDs直肠用药，这可能与直肠给药可操作性强、药物吸收速率快以及消化道不良反应少等有关。近年，一项纳入128例患者的前瞻性研究以双氯芬酸钠静脉用药作为试验组干预手段，结果表明在ERCP开始后30 min内静脉给予双氯芬酸钠75 mg可降低PEP发病率，但与对照组相比差异无统计学意义，这可能与所研究样本量较小有关。相较于术前或术后采用NSAIDs纳肛，静脉用药可能在预防PEP方面效果欠佳，但却为部分不能直肠给药或给药困难的患者提供了另一种用药途径。药代动力学方面，吲哚美辛在直肠给药30 min内可达最大血药浓度。双氯芬酸钠镇痛、抗炎及解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，双氯芬酸钠栓剂经直肠给药1～2 h后，其血药浓度可达峰值，因而建议于患者ERCP术前给药，以达最大预防效果。Yaghoobi等与我国靳春艳等的研究也为上诉观点提供了支持。

NSAIDs在预防PEP的疗效方面现已基本证实，但关于具体药物选择、用药途径、用药剂量以及用药时间等方面仍缺乏高质量的RCT研究，期待更多的临床试验为NSAIDs有效防治PEP提供理论支持与指导。

2．蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂的作用比较广泛，常用于治疗气胸、创伤性损伤等疾病，在胰腺炎中常用的蛋白酶抑制剂主要有生长抑素、乌司他丁、加贝酯等。

胰酶抑制剂临床上常用于AP的治疗，生长抑素是临床上应用较为广泛的胰酶抑制剂，可通过抑制消化酶的分泌并间接抑制促胃液素及胆囊收缩素的产生以减少胰液分泌，关于其在预防PEP方面的疗效尚无统一结论。一项随机对照研究纳入了510例行ERCP的患者，根据干预措施分为生长抑素组与安慰剂对照组，结果显示，生长抑素组发生PEP 19例（7.5%），安慰剂组17例（6.7%），两组差异无统计学意义。傅晓等进行的一项回顾性研究结果显示，ERCP术中胰管支架引流（ERPD）联合术前生长抑素静脉泵入（4/43，9.3%）相较于单纯ERPD预防PEP的效果（3/41，7.3%）未见明显提高，差异无统计学意义，单纯采用术前生长抑素静脉泵入预防PEP效果欠佳（10/37，27.0%）。然而最近的一项前瞻性研究却得出相反结果，该项研究将所纳入的ERCP术后患者分为生长抑素组与常规治疗组，分别观察两组患者术后胰腺炎及术后6、12 h血清淀粉酶水平，发现无论是PEP发生率或术后血清淀粉酶水平，生长抑素组均显著低于对照组。上述结论相反的研究一定程度上阻碍了生长抑素在PEP预防方面的应用，未来需要更多高级别证据的RCT进一步探究。

乌司他丁又称尿胰蛋白酶抑制剂，是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，提取于健康成年男性的新鲜尿液中，具有抗炎特性。乌司他丁能抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶活性，还具有清除机体氧自由基、稳定溶酶体膜、减少炎症因子释放等作用。当机体内活性氧（ROS）过多时机体出现氧化应激，可诱导机体细胞损伤。相关小鼠实验发现，乌司他丁可能通过参与调节性T细胞（Tregs）的功能活动来影响感染性疾病中的炎症反应，TLR4/NF-κB信号通路可能是其参与Tregs功能调节的关键，从而达到改善炎症损伤的作用。相关研究还发现乌司他丁在某些具有特定基因型的胰腺炎患者中疗效更好，这为临床相关炎症患者药效的个体差异提供了一定研究证据。因乌司他丁直接由人体尿液提取，无免疫原性且不良反应少，故临床应用也较广泛。目前关于乌司他丁在PEP预防方面的研究还较缺乏，乌司他丁的应用能否有效减少PEP发病率尚存在争议。Yoo等的一项前瞻性研究显示，ERCP术后立即给予低剂量乌司他丁的预防手段对PEP和高淀粉酶血症的发生率没有明显降低作用。而一项关于乌司他丁预防ERCP后胰腺炎的荟萃分析结果显示，在ERCP术前或术中给予患者高剂量乌司他丁可显著降低PEP风险。因缺乏足够RCT研究，目前临床上乌司他丁并不作为预防PEP的常规用药。

加贝酯同乌司他丁类似，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂之一，同样具有抗炎、抑制胰蛋白酶及激肽释放酶、减轻胰腺损伤的作用，可用于胰腺炎的治疗。有研究认为，相较于另一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他，无论乌司他丁还是加贝酯，对临床PEP的预防均没有既往所认为的显效效果。一项随机对照试验将492例AP患者按照干预措施的不同随机分为4组，结果发现乌司他丁、加贝酯均可改善胰腺炎疗效，减轻患者临床症状，缩短病程。鉴于不同研究结果的差异化，并不建议低风险患者常规预防性使用加贝酯，其预防PEP的有效性及有效程度还需进一步验证。值得注意的是，在最新的一项前瞻性研究中，加贝酯联合生长抑素与奥美拉唑的用药方式能较对照组明显降低患者炎症因子、血清淀粉酶水平以及缩短住院时间，提示相较于单一药物的使用，多药物的联合预防方式可能更有利于达到较为满意的临床效果。

3．抗菌药物：在ERCP实际操作中，术者的插管技术水平不仅关系到手术的成功与否，更与PEP的发病率密切相关。临床上，ERCP术中常行十二指肠乳头括约肌切开（EST）以提高插管成功率。最新的中国ERCP指南明确认为EST是ERCP术后胆道感染及胰腺炎的危险因素。国外一项研究显示，ERCP患者术后胆管炎及胰腺炎的发生率分别为0.99%和2.99%。另一项研究结果显示，抗生素组ERCP术后胰腺炎发生率为4.3%，胆管炎发生率为1.7%，对照组分别为4.9%、2.0%，两组差异无统计学意义，可见预防性抗生素的使用并未影响ERCP术后胰腺炎或胆管炎的发病率。

目前关于抗生素预防PEP的相关研究较为缺乏。最新的欧洲消化内镜协会关于ERCP并发症的指南以及我国2018版ERCP指南中也并不建议将抗菌类药物作为PEP常规预防用药。

4．硝酸甘油：早在上世纪末，相关研究发现硝酸甘油及其衍生物对Oddi括约肌具有明显的解痉作用，可使其基础压力与收缩幅度降低。但国外一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验结果却显示，硝酸甘油组患者PEP发病率为9.5%（10/105）、安慰剂组为14.5%（15/103），两组差异无统计学意义（OR=0.62，95%CI：0.26～1.45，P=0.26），两组患者住院时间相近，试验中途因硝酸甘油组患者用药后不适发生率较高，导致10例硝酸甘油组患者停药，最终认为硝酸甘油对PEP的预防作用有限且临床效果不显著。最新的一项研究表明，硝酸甘油+吲哚美辛组、胰管支架置入组、安慰剂组PEP发生率分别为5.1%、12.1%和19.3%，认为硝酸甘油联合非甾体抗炎药预防PEP效果明显，创伤小以及可操作性强，可一定程度替代预防性胰管支架置入，减少患者相关住院费用。值得注意的是，我国2018版ERCP指南指出，预防性胰管支架置入对PEP高危患者预防性效果良好，但如果胰管支架在ERCP术后10 d仍未脱落，建议应行内镜下拔除。

由于硝酸甘油的扩血管作用，临床上主要用于缓解心绞痛、胸痛，其不良反应包括头晕、头痛、眩晕、心悸及恶心呕吐等，这些因素均限制了硝酸甘油在临床PEP预防的广泛应用，也不建议将其作为常规用药。

5．其他药物：除以上几种常见药物外，相关研究还纳入过其他不同药物。Schwartz等将是否在插管前于大乳头处喷10 ml1%利多卡因作为干预措施，294例患者随机分为利多卡因组和安慰剂组，结果发现，利多卡因组7例、安慰剂组5例患者发生PEP，两者差异无统计学意义（P=0.73）。Prat等将围术期口服硝苯地平作为干预治疗，最终也发现其疗效甚微。上述药物在PEP防治方面的研究仍在不断探索中。

大剂量液体复苏一直是胰腺炎治疗和预防病情进展的重要基础，在发病24 h内尤为有效。中国急性胰腺炎诊治指南（2021版）中明确指出，确诊AP的患者应以5～10 ml·kg^－1·h^－1的速度进行补液治疗。韩国学者Choi等进行的一项RCT将510例ERCP术患者随机分为大剂量静脉液体复苏组与标准剂量液体复苏组，结果显示大剂量静脉液体复苏组发生PEP 11例（4.3%）、标准组25例（9.8%）（RR=0.41，95%CI：0.20～0.86，P=0.016），两组患者均无明显不良反应。目前针对积极水化预防PEP的液体选择主要以乳酸林格液为主，因其电解质浓度更接近人体血浆成分，同时也能有效降低机体炎症反应的发生及程度。近期一项关于围术期大剂量补充乳酸林格液预防和减轻PEP的荟萃分析也表明，围术期内予患者5 ml·kg^－1·h^－1进行补液可显著降低PEP发病率，是较为理想且有效的补液方案，值得临床应用。

综上所述，胰腺炎作为ERCP术后最危险的并发症之一，严重者甚至可危及生命，目前对于药物预防和减轻PEP的相关研究也在不断进行中。NSAIDs及围术期积极水化对于PEP的防治具有良好效果，但针对药物剂量及给药时间方面的RCT尚缺乏。当然，除了药物方面，充分且全面的术前评估同样重要，这能避免部分非必要ERCP的实施。鉴于PEP发病因素的多样性及复杂性，术者操作水平、手术时长、插管次数以及患者个人因素等均是PEP发病率升高的原因，术者术中操作细致、动作轻柔也能最大程度降低患者发生PEP的风险。

转自：中华胰腺病杂志