急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是因胰腺异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的、以胰腺局部炎症反应为主要特征，甚至可导致器官功能障碍的消化系统常见急腹症[1]。AP病因众多，常见病因为胆石症、高甘油三酯血症和过度饮酒[2]。近年来，随着长期服用药物的高龄人口及慢性疾病患者的增多，药物引起的急性胰腺炎病例亦随之增多，有研究表明药物为儿童胰腺炎的主要原因[3]。
药物性胰腺炎（drug-induced pancreatitis, DIP）常表现为急性胰腺炎，极少表现为慢性胰腺炎，因其缺乏特异的临床表现和检测指标，往往很难与其他疾病导致的胰腺炎相鉴别，部分DIP可误认为是特发性胰腺炎，忽视了对相关药物的警惕，导致患者胰腺炎反复发作[4]，逐渐引起消化科专家的警惕与重视。2021年中华医学会第二十一次全国消化系病学术会议（CGC2021）专家论坛版块由中山大学孙逸仙纪念医院陈其奎教授就药物性胰腺炎的防治策略进行了详细讲解。
一、DIP的概念及发病情况
药物性胰腺炎（drug-induced pancreatitis, DIP）是指由于药物本身或其代谢产物，或机体特异质反应引起的超敏反应导致的胰腺损伤[4]。近年来研究表明，随着药物的广泛应用，DIP 发病率为0.3%～5.3%，约占急性胰腺炎病因的2%[5]。DIP多数情况下为个案报道，缺乏大规模前瞻性研究和一致的报道，且部分情况下误以为是胆石症或饮酒所致，致使所报道的发病率降低，其真正发病率可能不止如此[6]。其发病机制尚不明确，可能原因包括：（1）氧自由基介导的直接毒性作用，该反应常与药物过量有关；（2）毒性代谢产物或中间产物蓄积；（3）免疫反应；（4）超敏反应。此外，有些药物副作用可引起高钙血症、高脂血症、增加胰液黏度，这些与急性胰腺炎发病机制相同[4, 6]。
二、DIP的易感人群
有证据表明，部分人群更易发生DIP，包括：服用多种药物的老年人、儿童、女性、CD4T细胞数目＜200个/mm3、炎症性肠病（IBD）患者（尤其是克罗恩病）、化疗患者[7]，这些人群应用引起可能胰腺炎的药物时应多加注意。
三、引起DIP的药物分类及常见药物
1968~1993年期间世界卫生组织（WHO）数据库列举了525种可引起DIP的药物，其中确定可引起急性胰腺炎的药物仅30多种。随着药物种类及DIP相关报道的不断更新，引起DIP的药物逐渐增多，其分类方法亦发生了一些变迁。目前应用较多的为2007年Badalov标准，以病例数、激发试验、潜伏期及排除其他原因引起的胰腺炎为依据提出4分类系统，其中Ⅰ类又分为Ⅰa 和Ⅰb 2个亚组（表1、表2），并将DIP分3种潜伏期：短潜伏期，＜24 h; 中潜伏期，1～30 d; 长潜伏期，＞30 d[8]。
表1 引起DIP药物的Badalov分类标准
表2 Badalov分类的代表药物
Badalov分类 | 代表药物 |
Ⅰa类 | 阿糖胞苷，氨苯砜，可待因，喷他脒，普伐他汀，普鲁卡因胺，依那普利，呋塞米，异烟肼等 |
Ⅰb类 | 拉米夫定，氯沙坦，胺碘酮，硫唑嘌呤，地塞米松，TMP-SMZ，异氟喹，6-MP，普利马素 |
Ⅱ类 | 雌激素，对乙酰氨基酚，氯氮平，异丙酚，DDI，红霉素，他莫西芬 |
Ⅲ类 | 氢氯噻嗪，头孢曲松，利巴韦林，二甲双胍，米诺环素，卡马西平，克拉霉素，环孢素，泼尼松，萘普生，紫杉醇 |
Ⅳ类 | 白介素-2，奥曲肽，氨苄西林，顺铂，秋水仙碱，利福平，利培酮，环磷酰胺，他克莫司，双氯芬酸，阿霉素，长春新碱 |
由于激发试验涉及伦理问题，而不断有新的病例报道提出引起DIP的药物，鉴于伦理考虑，很多未进行激发试验。为提高对明确引起DIP药物的认识，进一步按照药物种类进行分类，如表 3 所示。
表3 明确引起DIP的常见药物
四、DIP的临床特征及诊断
DIP无特征性的临床表现及检查所见，与其他急性胰腺炎表现基本一致。大部分DIP为轻症AP或中度SAP，少数是严重且致命的[9]。在停用相关药物后病情可明显好转，预后较其他病因导致的胰腺炎好[10]。目前国内外均无统一诊断标准，国内北京协和医院钱家鸣教授等提出DIP的诊断标准包括： ⑴满足急性胰腺炎的诊断标准； ⑵排除其他可能导致急性胰腺炎的病因；⑶用药史； ⑷服药致发病的时间是否与多数文献报告的潜伏期一致；⑸停药后胰腺炎症状及胰酶下降情况；⑹再次服药后临床表现及胰酶升高（激发试验阳性），但激发试验涉及伦理问题，需征得患者同意，并在利大于弊的情况下方可小心使用[4]。在进行DIP诊断时应仔细询问患者用药史及潜伏期，并注意排除其他原因引起的急性胰腺炎如胆结石、高甘油三酯血症、酒精等。国外Nitsche等提出的DIP诊断流程更倾向于排除性诊断（图2）。
图2 Nitsche等提出的DIP诊断流程[11]
五、DIP的治疗及预防
如考虑患者服用任何引起胰腺炎的药物，病情许可情况下，暂停服用；如不能停用，优先选择其他类别的药物代替，否则选择同类别的其他药物。停服可疑药物后如症状缓解，诊断DIP较合理。再次使用该药物须谨慎，仅在收益大于风险并考虑风险可能为重症胰腺炎，经患者同意后方能使用。如再次使用药物后胰腺炎再次发作，该药物即为明确引起胰腺炎的药物，应停用。后续治疗措施与急性胰腺炎诊治指南[1]相同。
预防DIP首先要识别引起DIP的相关药物，特别警惕证据水平高的I类药物。其次，识别DIP的高危人群，如使用免疫抑制剂硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤治疗的IBD患者，使用明确引起DIP的药物须谨慎，对既往发生过DIP的患者，避免使用引起DIP的药物及同类的药物。
六、总结
总之，在急性胰腺炎的临床实践中，当排除常见病因后需要详细追问患者存在疾病及用药史，不轻易下特发性胰腺炎的结论，要警惕DIP的可能性，识别 I 类药物及易感人群，在充分权衡利弊后予停用或改用其他类别药物的处理，这点对于避免急性胰腺炎的反复发生尤为关键。
参考文献：
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[5] Lankisch P G, Dröge M, Gottesleben F. Drug induced acute pancreatitis: incidence and severity[J]. Gut, 1995, 37(4): 565-567.
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[10] 铁文静，虞书怀，金爱花. 药物性急性胰腺炎临床研究进展[J]. 延边大学医学学报, 2021, 44(2): 139-142.
[11] Nitsche C J, Jamieson N, Lerch M M, et al. Drug induced pancreatitis[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24(2): 143-155.
