幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）作为一种全球流行的胃部致病菌，感染率高达50%，被世界卫生组织明确列为I类致癌物。2025 年 7 月 7 日，国际癌症研究机构/世界卫生组织（IARC/WHO）在Nature Medicine 上发表了题为：Global lifetime estimates of expected and preventable gastric cancers across 185 countries 的研究论文^[1]。该研究评估了全球 185 个国家和地区的胃癌预期发病数及可预防发病数的终生估计值，结果显示，2008~2017 年全球出生的人口中，预计有 1580 万人可能在一生中某个时候患上胃癌，其中 76% 的病例（1190 万人）与Hp感染有关。

然而，当前临床广泛应用的Hp抗生素治疗方案正面临日益严峻的挑战：耐药率持续攀升、根除效率逐年下降、肠道微生态破坏等问题日益凸显。在此背景下，开发新型治疗策略以突破抗生素治疗的局限性，已成为全球医学界亟待解决的重大课题。高洁研究员团队创新性提出基于整体整合医学（HIM）理念的3R新理念—Remove（病原清除）、Remodel（免疫重塑）和Repair（器官修复）：“清除”旨在通过克服抗生素耐药性直接根除 Hp，“重塑”侧重于重塑免疫微环境以清除病原体，“修复”强调胃黏膜修复和肠道菌群保护。本综述全面总结了生物材料在3R新范式治疗Hp感染及其并发症的应用前景，突破了传统抗生素治疗的单一维度，将Hp治疗升级为“胃微环境-全身免疫-肠道微生态”多维度调控的系统工程（图1）^[2]。3R理念不仅为Hp感染治疗提供了新范式，更为其他慢性感染性疾病的治疗策略开发提供了重要参考。

图1  生物材料驱动3R新范式整合治疗Hp感染示意图 ^[2]

课题组系统阐述了生物材料（如纳米制剂、微球、水凝胶、益生菌等）在替代抗生素治疗Hp感染方面的应用潜力（Gut Microbes 2022,14(1):2120747-2120769; Int J Nanomedicine 2023,18(9):2413-2429）^[3-4]。在此基础上，设计开发了一种不含抗生素的水凝胶口服材料（AP@CS@Lip@HKUST-1，图2），成功实现了高效抗Hp和修复胃肠道的双重治疗目标，为生物材料在Hp根除及胃肠道修复领域的应用提供了重要理论支撑（Acta Pharmaceutica Sinica B 2024,14:3184-3204，ESI热点和高被引）^[5]。为了进一步提升治疗的精准靶向性，我们提出了基于环境响应（如pH、光、声、磁等）材料精准治疗Hp及其并发症的新型策略（Journal of Controlled Release 2025,379:708-729; Nano Biomedicine and Engineering 2024,16(4):525-541）^[6-7]。依托上述理论基础，设计开发了具有分子和物理双靶向特性的超声响应抗Hp纳米制剂（ICG@FCS，图3），通过声动力疗法（SDT）与自噬调控机制，有效攻克了耐药难题，实现了抗菌免疫微环境重塑及感染性胃肠道损伤修复等治疗目标（Advanced Science 2025,12(2):2408583-2408600）^[8]。该系列工作不仅通过材料响应性设计增强了治疗的精准靶向性，更践行了Hp治疗3R新范式，将Hp治疗升级为涵盖“胃微环境-全身免疫-肠道微生态”的多维度调控系统工程。

（1）Remove：攻克耐药困境，精准高效清除Hp

在Remove阶段，本文系统阐述了生物材料通过多维度创新策略实现耐药Hp菌株高效清除的研究进展。经过工程化改造或基因编辑的生物材料，凭借其精准靶向性、环境响应性及非经典抗菌机制（如活性氧爆发、离子稳态破坏等），可特异性作用于Hp，有效规避传统抗生素治疗中普遍存在的耐药性瓶颈。典型案例如AP水凝胶通过靶向Hp富集的炎症区域，在基质金属蛋白酶触发下可控释放CS@Lip@HKUST-1纳米抗菌剂。该体系通过壳聚糖的阳离子抗菌作用直接杀伤Hp，同时利用脂质体中鼠李糖脂的生物膜分散功能与磷脂酸的细胞自噬激活特性，实现生物膜瓦解和胞内菌清除的协同效应^[5]。另一创新范例ICG@FCS纳米抗菌剂，通过岩藻多糖介导的分子靶向与超声时空精准调控，借助靶向声动力疗法产生活性氧，展现出对多重耐药Hp菌株的广谱清除能力。这些突破性策略为临床耐药Hp感染的精准治疗开辟了新途径^[8]。

（2）Remodel：重塑免疫微环境，开启Hp防御新机制

在Remodel阶段，本文重点探讨了通过免疫微环境重编程来增强宿主防御机制的核心策略。Hp感染可诱导胃黏膜形成免疫抑制微环境，其特征性表现为T细胞功能耗竭、抗原提呈缺陷等免疫逃逸现象，最终导致慢性持续性感染。智能化设计的抗菌材料通过多管齐下作用机制：包括中和Hp毒力效应蛋白（如脲酶、VacA、CagA等）、重编程巨噬细胞极化表型、调控炎症因子风暴、激活树突状细胞（DCs）成熟、重建T细胞免疫功能等，全面恢复宿主免疫清除能力。以AP@CS@Lip@HKUST-1水凝胶为例，其释放的铜离子通过抑制脲酶活性来破坏Hp代谢稳态，而磷脂酸组分则通过激活细胞自噬途径启动“清道夫”功能，实现抗菌-免疫协同调控^[5]。而ICG@FCS纳米制剂则通过双重激活自噬通路与模式识别受体（TLRs/NLRs/RLRs）信号网络，引发级联免疫应答^[8]。这些创新性的干预策略为逆转Hp相关免疫微环境失衡提供了理论依据和实践方案。

（3）Repair：修复由感染损伤的胃黏膜和肠道微生态

在Repair阶段，本文深入解析了生物材料在组织修复与微生物群重建中的独特优势。Hp感染导致的胃黏膜屏障损伤与抗生素治疗引发的肠道菌群紊乱，构成了临床治疗的两大挑战。基于3R整合治疗新范式设计的新型材料，不仅能高效清除胃内Hp，更能同步促进黏膜修复并维持微生态平衡。AP水凝胶的降解产物抗坏血酸可显著减轻炎症反应，加速受损胃黏膜的再生修复^[5]。ICG@FCS纳米制剂则凭借其双重靶向特性，在精准抗菌的同时最大程度保护肠道菌群多样性，特别是促进乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌群的增殖^[8]。更值得一提的是，负载罗伊氏乳杆菌的水凝胶系统，既能通过益生菌定植竞争抑制Hp生长，又能通过益生菌来修复失衡的肠道微生态。这些突破性进展为克服传统抗生素治疗的局限性提供了全新的解决思路。

图2  AP@CS@Lip@HKUST-1水凝胶驱动3R新范式治疗Hp示意图^[5]

图3  ICG@FCS纳米制剂驱动3R新范式治疗Hp示意图^[8]

在本综述中，作者强调基于整体整合医学（HIM）理念和3R（Remove、Remodel、Repair）概念的生物材料多模态疗法的潜力。通过整合先进生物材料与靶向递送系统以及响应刺激的疗法，可在精准清除Hp的同时修复胃肠道。然而，将这些有前景的临床前发现转化为临床实践需考虑诸多因素。动物模型与人类患者在药代动力学、药效学及潜在系统毒性方面存在显著差异，需探索更接近人类生理病理的动物模型以评估疗效和安全性。此外，还需优化给药方案和给药途径，确保有效递送至靶点，同时最小化系统暴露。未来研究应聚焦于开发整合光、声、磁等多种治疗模式的复杂生物材料，结合靶向药物递送系统，以提高精准性和疗效。借助CRISPR-Cas9基因编辑技术可针对Hp中的耐药基因进行干预，同时利用生物材料和药物信息数据库结合人工智能辅助设计和高通量筛选，加速新型治疗策略的发现与优化。这一方向与HIM理念和3R概念一致，为管理Hp感染提供了有前景的途径，有望改善患者预后并减轻Hp相关疾病的全球负担。

图4  Hp治疗的过去、现在和未来 ^[2]