炎症性肠病（IBD）是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，溃疡性结肠炎（UC）是其主要分型之一。有数据显示，预计到2035年，中国将有超过200万的UC患者，但令人遗憾的是目前仍缺乏高效的治疗方法。由中山大学附属第一医院陈旻湖教授牵头，联合中国大陆19家三甲综合医院、2家中国台湾研究中心和1家韩国的IBD研究中心，共同完成了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅱ期研究，旨在验证全球首个白细胞介素-6（IL-6）反式信号通路抑制剂-Olamkicep（奥拉奇西普）在中重度UC患者中治疗的有效性。目前，该研究成果已于2023年3月7日全文发表在国际著名期刊JAMA杂志（影响因子：157），中山大学附属第一医院消化内科陈旻湖教授为通讯作者，张盛洪教授、陈白莉教授为第一作者。
UC确切的病理生理机制尚不明确，目前认为是以炎症病理生理以及黏膜免疫失调为特征，涉及与促炎细胞因子增加和肠黏膜损伤相关的免疫细胞的动态慢性激活。包括抗肿瘤坏死因子（TNF）在内的抗细胞因子疗法具有显著的不良反应。
IL-6是一种多效性促炎细胞因子，是慢性炎症的重要中介。经典的IL-6信号通路是通过IL-6/IL-6R复合物以及2个信号传感器gp130来表达的。可溶性IL-6R（sIL-6R）来源于膜结合的IL-6R蛋白水解，形成IL-6/sIL-6R复合物，传递IL-6反式信号。IL-6信号的持续激活触发IL-6R释放，引起IL-6转信号，这是慢性炎症发生的主要原因。
作为IBD发病的关键介质，阻断IL-6信号通路，可改善患者的炎症症状；但既往针对IL-6或者IL-6受体靶点的拮抗剂由于抑制相关经典信号通路，容易导致患者发生严重感染、胃肠穿孔、中性粒细胞下降及血小板降低等风险。
奥拉奇西普为目前全球唯一进入临床试验阶段的选择性IL-6反式信号传导抑制剂，同时，由我国学者牵头、全球首次采用随机双盲安慰剂对照研究来探索奥拉奇西普的有效性及安全性，该研究于2018年获得国家“十三五”新药创制科技重大专项立项。
让我们一起看看，该研究成果为UC患者的治疗带来哪些新思路？
研究是如何开展的？
2018年2月6日~2020年12月16日期间，该项临床试验筛选了228例年龄在18~70岁之间、确诊UC至少3个月且处于疾病活动期（Mayo总分≥5，直肠出血评分≥1，内窥镜检查评分≥2）的患者，整个研究分为导入期（如果患者需要稳定的常规治疗）、4周筛选期、12周双盲治疗期和3周不良事件随访期（直到治疗的第105天结束）。研究最终入组91例患者，按照1:1:1的比例随机分为3组，分别为奥拉奇西普600 mg组、奥拉奇西普300 mg组以及安慰剂组，在第0、14、28、42、56以及70天接受治疗。患者的疗效终点包括以下两个方面：
主要疗效终点：患者治疗12周达到临床应答（与基线水平相比，患者完整的Mayo评分下降≥3且≥30%，其中包括直肠出血项评分下降≥1或直肠出血项评分≤1）的患者比例。
次要疗效终点：包括12周时达到临床缓解（完整的Mayo评分≤2，无单项评分>1，直肠出血项评分=0）和黏膜愈合（Mayo内镜项评分=0或1）的患者比例，以及第12周时患者Mayo总评分与改良Mayo评分较基线水平的变化；第4、6、8、10和12周按9分-部分Mayo评分定义的临床应答率和缓解率，部分Mayo评分较基线水平的变化，并于第4、6、8、10、12周接受医生的整体评估。
研究取得了哪些研究成果？
主要疗效终点
全分析集中，在第12周接受奥拉奇西普600 mg治疗的患者实现临床应答的比例明显高于接受安慰剂治疗的患者[58.6%（17/29）vs. 34.5%（10/29）]，调整后差异为26.6%（90%CI：6.2%~47.1%；P=0.03）；与此同时，在第12周接受奥拉奇西普300 mg治疗的13例患者[43.3%（13/30）]虽然也实现了临床应答，但与安慰剂治疗组比较并无显著差异[调整后差异为8.3%（90%CI：-12.6%~29.1%）；P=0.52]。（见表1）
次要疗效终点
根据第12周Mayo总评分，奥拉奇西普600 mg治疗组患者实现临床缓解的比例为20.7%（6/29），奥拉奇西普300 mg治疗组患者实现临床缓解的比例为6.7%（2/30），而安慰剂治疗组中并无患者实现临床缓解；其中，奥拉奇西普600 mg治疗组患者与安慰剂治疗组的校正后差异具有统计学意义[19.9%（90%CI：12.5%~27.3%）；P<0.001]，但奥拉奇西普300 mg治疗组与安慰剂治疗组的校正后差异无统计学意义[6.1%（90%CI：-0.8%~12.9%）；P=0.14]。此外，在第12周奥拉奇西普300 mg治疗组患者实现黏膜愈合的的比例为10%（3/30）[与安慰剂相比，校正后差异为6%（90%CI：−4.4%~16.3%；P=0.034）]；同时，当使用改良的Mayo评分评估患者症状缓解情况时，也观察到了相似的结果。（见表1）
表1 奥拉奇西普治疗活动性溃疡性结肠炎试验的主要终点和次要终点
此外，与安慰剂治疗组相比，奥拉奇西普600 mg治疗组在基线和第12周随访期间，梅奥总评分显著降低[奥拉奇西普600 mg治疗组与安慰剂治疗最小二乘均值差，-1.6（90%CI：−2.9~−0.4）；P=0.03]（见图1A）；奥拉奇西普300 mg治疗组在每次就诊时部分梅奥评分的降低幅度更大，并且在第8周[最小二乘均值差，-1.3（90%CI：-2.2~-0.4）；P=0.02]和第10周[最小二乘均数差,-1.1（90%CI：-1.9~-0.2）；P=0.04]时差异具有统计学意义（见图1C）；奥拉奇西普600 mg治疗组的改良梅奥评分在第12周时自基线水平下降，显著高于安慰剂组[奥拉奇西普600 mg治疗组与安慰剂治疗最小二乘均值差，−1.4 （90%CI：−2.4~−0.4）; P=0.02]（见图1B）。
图1 奥兰奇西普与安慰剂治疗活动期溃疡性结肠炎随时间推移的疗效变化
其他指标
生物标志物：在使用奥拉奇西普600 mg与300 mg的患者中，从基线水平到接受治疗的第12周，患者粪便钙卫蛋白水平显著下降；但安慰剂治疗组患者其水平却上升。此外，奥拉奇西普300 mg或600mg治疗组与安慰剂治疗组患者在第12周随访时中性粒细胞计数、血小板计数、红细胞沉降率、C-反应蛋白、IL-6、sIL-6Ra和sIL-6R/IL-6复合物水平的平均差与基线水平相比并无显著差异。
不良事件：奥拉奇西普600 mg治疗组与安慰剂治疗组分别有1例患者因不良事件退出治疗，奥拉姆西普600 mg治疗组1例患者由于不良事件暂时停止治疗。奥拉奇西普600 mg组、300 mg组和安慰剂治疗组不良事件的发生率分别为83.3%（25/30）、93.5%（29/31）和90%（27/30），严重不良事件的发生率分别为3.3%（1/30）、3.2%（1/31）和6.7%（2/30），所有严重不良事件经治疗后均消退。无一例患者发生死亡。
结论
奥拉奇西普600 mg治疗组在中重度活动性UC患者中呈现出良好的疗效，可明显改善患者临床症状及内镜下黏膜愈合率，同时亦改善了生物学指标（C反应蛋白及粪钙卫蛋白水平）此外，奥拉奇西普总体安全性、耐受性良好，且未观察到严重的感染、胃肠穿孔及中性粒细胞和血小板下降。
主要作者简介
/ 陈旻湖教授 /
中山大学附属第一医院消化内科学科带头人首席专家、博士生导师、国务院政府特殊津贴专家
中华医学会消化病学分会主任委员
中国医师协会消化医师分会副会长
世界胃肠病学会指南专家委员会委员
第九届亚洲炎症性肠病协会主席
亚洲胃肠病协会常务理事
Journal of Digestive Disease及胃肠病学及肝病学杂志共同主编
主持国家自然科学基金重点项目、国家科技重大专项（重大新药创制）等国家及省部级科研项目多项
在学术期刊发表论文500余篇，其中SCI收录论文300余篇，主编出版学术著作10余部
曾获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖及丁颖科技奖等多项科研成果奖。
/ 张盛洪教授 /
中山大学附属第一医院消化科主任医师、博士生导师
中华医学会消化病学分会青年委员
中华医学会消化病学分会IBD学者青年俱乐部副组长
广东省医学会消化内镜分会青年委员会副主任委员
Frontiers In Immunology （IF 8.79）副主编
主持国自然及省部级科研基金10余项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文70余篇，其中1篇发表在JAMA杂志
/ 陈白莉教授 /
中山大学附属第一医院消化科主任医师、硕士生导师
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组心理协作组委员
中华医学会消化内镜学分会胶囊内镜协作组委员
中华炎性肠病杂志青年学术组副组长
广东省医学会消化病学分会炎症性肠病学组副组长
广东省医师学会消化内镜学医师分会小肠内镜专业组副组长
广东省医师协会消化科医师学分会委员
以第一作者或通迅作者在Gastroenterology等杂志发表SCI论文10多篇
参考文献：Shenghong Zhang, Baili Chen, et al. Effect of Induction Therapy With Olamkicept vs Placebo on Clinical Response in Patients With Active Ulcerative Colitis A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Mar 7;329(9):725-734.
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