3月23日，房静远、洪洁及陈豪燕作为共同通讯作者的一篇文章发表于《细胞·代谢》(Cell Metabolism)(https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00081-5)上，是当期的重点推荐文章（Featured article），并被Cancer Discovery杂志专文评述。

该研究聚焦于肠道微生态与宿主代谢之间的相互作用机制，通过对结直肠腺瘤和结直肠癌的单细胞转录组、微生物组、代谢组和临床队列数据的整合分析，证实在结直肠腺瘤-腺癌进展过程中，宿主尿素循环代谢途径显著激活，并伴随着以双歧杆菌为代表的具有尿素降解功能的肠道共生菌的缺失。尿素高负荷可通过抑制巨噬细胞中p-STAT1和SAT1启动子区域的结合效率，促进巨噬细胞向免疫抑制性亚型分化进而破坏肠道免疫稳态。进一步动物干预实验提示尿素循环通路的抑制剂及富含尿素酶的益生菌有可能成为预防肠道腺瘤复发及癌变的有效干预制剂。

这项基础结合临床验证的研究确定了尿素循环通路作为宿主-微生物共代谢途径参与结直肠癌发生的新机制，首次提出“肠菌和宿主共代谢调控肠道免疫微环境”的全新观点，从全新的理论层面补充和完善了肠道细菌影响大肠腺瘤进展癌变的知识概念体系，也为干预结直肠腺瘤-腺癌进程提供潜在的诊断、预警及潜在治疗策略。

4月17日，房静远、陈萦晅及熊华作为共同通讯作者的文章在线发表于著名学术期刊《自然·微生物学》（Nature Microbiology）（IF：30.96）。这项研究首次指出他汀类药物塑造的肠道微环境是该药预防结直肠癌发生的潜在机制。

研究人员首先通过仁济医院队列展示他汀服用者具有更低的腺瘤复发率，进一步佐证了他汀类药物可以预防结直肠癌的流行病学证据；接着利用模式动物ApcMin小鼠构建肠道自发成瘤模型，发现他汀类药物可以抑制小鼠肠道肿瘤形成。为了探究该预防作用背后的机制，研究人员综合运用临床试验、临床标本、体内外实验、细菌突变体、代谢质谱、转录调控等资源及技术。他们发现，阿托伐他汀可以调节ApcMin小鼠肠道微生物群，改变宿主色氨酸代谢水平，从而导致罗伊氏乳杆菌的生长。此外，在一项志愿者临床试验中发现，在接受他汀类药物治疗后，受试者粪便中的罗伊氏乳杆菌丰度上调。随后，作者指出罗伊氏乳杆菌的保护作用可能是由该菌产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸发挥的，为了进一步证实该结论，作者构建了罗伊氏乳杆菌突变株，该突变株产生吲哚-3-乳酸的能力被大大削弱，罗伊氏乳杆菌突变株抑制ApcMin小鼠肠道肿瘤形成的能力大为减弱。最后，研究发现吲哚-3-乳酸可以与负责TH17细胞分化的转录因子RORγt结合，拮抗其转录活性，从而抑制结直肠癌的发生。

该研究首次揭示了肠道微生物群是他汀类药物化学预防的基础，证明了罗伊氏乳杆菌-吲哚-3-乳酸-TH17轴在结直肠癌发生过程中的作用，并提出可使用单一共生菌或其代谢产物作为目前结直肠癌预防策略的补充，为结直肠癌的化学预防奠定了新的思路。

4月27日，房静远、陈萦晅作为共同通讯作者在著名学术期刊《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe,影响因子IF=31.316）在线发表了一篇原创性研究论文(https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00158-0)。该研究首次发现具核梭杆菌及代谢产物琥珀酸在结直肠癌免疫治疗中发挥耐药作用，为结直肠癌的肠道菌群-代谢-免疫交互对话提供新的见解。

具核梭杆菌是结直肠癌最主要的致病菌。近年来，房静远教授团队揭示了具核梭杆菌（Cell，2017; Gut，2021）通过促进炎症、破坏肠道微环境、加剧代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生发展。也曾证实双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌对结直肠癌发生和进程的阻断作用机制（Cell Metabolism 2023; Nat Microbiol 2023）。该研究中，团队则聚焦于肠道微生态与宿主免疫治疗之间的相互作用机制，通过对接受免疫治疗结直肠癌患者的微生物组、代谢组和临床预后整合分析，证实对免疫治疗无应答的晚期结直肠癌患者，其粪便具核梭杆菌丰度升高及血清琥珀酸含量增加，并与不良预后相关。从机制上讲，具核梭杆菌通过分泌代谢产物琥珀酸，激活肿瘤细胞琥珀酸受体SUNCR1-HIF-1α-EZH2轴，进而抑制cGAS-IFN-β通路，减少Th1趋化因子CCL5和CXCL10分泌，下调CD8+T细胞的趋化和活化功能，从而降低结直肠癌PD-1单抗疗效。在动物模型中，使用抗生素甲硝唑能降低肠道具核梭杆菌丰度，进而减少血清中琥珀酸含量，使结直肠癌对免疫治疗重新致敏。

上述研究工作得到了多项国家自然科学基金项目（81830081、31970718、82250005、82073115、82230016、82272979、81972203）的大力支持。