2023年第31届欧洲消化疾病周（UEG Week，2023）已于10月14日在丹麦哥本哈根开启，作为欧洲规模最大、最具影响力的消化疾病领域专业学术活动，UEG Week 2023共收到了3682篇摘要投稿，最终选入2446篇，另外还收到78个视频病例和372个临床病例。中国消化病学领域的基础和临床工作者们在UEG week 2023上也是硕果累累，有17项研究以“口头报告”的形式交流，更有逾百项研究分别入选“Moderated Posters”和Posters”，向全世界展示我国消化病学研究的前沿和动向。
在当地时间昨天（15日）下午召开的UEG Week2023开幕式上，“最佳摘要奖”“UEG研究奖”“Laudatio UEG终生成就奖”“UEG终生成就奖”等陆续揭晓，和他们一起受到全球消化病学家瞩目的是MAESTRO-NASH研究的52周结果，在某种角度上说，这或许也是在提前庆祝非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药resmetirom的诞生。
resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎的随机对照III期试验（MAESTRO-NASH研究）的52周数据
A Randomized Controlled Phase 3 Trial of Resmetirom in Nonalcoholic Steatohepatitis: 52-Week Data from MAESTRO-NASH
背景：
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是我国以及全球最常见的慢性肝病，一般人群患病率达25%~30%。NAFLD疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、NASH及其相关纤维化、肝硬化和肝细胞癌。NASH的特点是肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤和进行性肝纤维化，当前缺乏有效治疗药物。若NAFLD进展到终末期阶段，肝移植是唯一治疗手段。
甲状腺素通过激活肝细胞中的甲状腺素受体（THR）-β，在肝脏正常功能的实施中发挥核心作用，可影响从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝内脂毒性脂肪的病理性积累的一系列健康事件。NASH患者的肝脏甲状腺激素活性水平降低（肝内甲状腺功能减退），导致肝功能受损，因此THR-β选择性激动剂成为治疗NASH的潜在靶点。
Resmetirom为选择性THR-β激动剂，对甲状腺素的全身性受体THR-α几乎无作用，并且具有肝脏靶向性，故而安全性显著提高，可通过增加肝脏脂肪代谢和减少脂肪毒性来改善NASH。今年9月美国食品药品监督管理局（FDA）已经受理了该药的新药上市申请（NDA），并予以优先审评权，此次申请的适应证为治疗成年NASH合并肝纤维化。
试验设计
围绕resmetirom治疗NAFLD的MAESTRO系列III期临床试验包括MAESTRO-NAFLD-1（NCT0417479）、MAESTRO-NAFLD-OLE（NCT0495119）、MAESTRO-NASH（NCT3900429）和MAESTRO-NASH-OUTCOMES（NCT55000222）。其中，MAESTRO-NASH是一项持续54个月的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，为关键的系列活检研究，评估口服resmetirom对比安慰剂治疗成人NASH伴肝纤维化的疗效。
（图源：Harrison SA, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;10.1111/apt.17734）
纳入标准：≥3个代谢危险因素，基线肝硬度≥8.5 kPa [通过FibroScan振动控制的瞬态弹性成像（VCTE）检测），基线肝脂肪含量≥8% [通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRIDFF）]检测）、活检证实NASH伴1B期、2期或3期肝纤维化，NASH活动性评分（NAS）≥4且各项指标（脂肪变性、气球样变性、炎症）≥1。
治疗方案：安慰剂组，resmetirom 80 mg（每日一次）治疗组和100 mg（每日一次）治疗组，在基线、第52周和第54个月分别进行肝活检。
双重主要终点：52周时NASH消退（气球样变性得分0，炎症评分0或1，NAS评分至少降低2分）且纤维化未加重，或纤维化改善≥1期，NAS未加重。
关键次要终点：第24周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与基线相比的变化（百分比）。
结果：
全球约200个研究机构参加了这项研究，共纳入966例患者，改良意向治疗人群排除了11名在第60周后进行活检的患者（因新冠肺炎所致）。患者平均年龄57岁；56%为女性；89%为白人；BMI均值36 kg/m2；78%有高血压；71%伴有血脂异常；67%患有2型糖尿病；FibroScan VCTE均值13 kPa；受控衰减参数（CAP）均值348 dB/m；肝脂肪含量均值18 %；84%的患者基线NAS≥5；基线时，合并F3、F2和1B期纤维化的比例分别为62%、33%和5%。
resmetirom 80 mg治疗组和100 mg治疗组均达到了主要终点和关键次要终点（详见下表），与安慰剂相比，resmetirom治疗组（2个剂量）有更高比例的患者达到试验终点。其中100 mg组有30%的患者在治疗52周后获得NASH缓解且肝纤维化无进展。
主要分析结果通过了一致性审查的确认。结果与糖尿病状态或基线纤维化阶段无关。
此外，resmetirom治疗组还达到了多个其他终点，包括NASH缓解及肝纤维化改善（联合）、肝纤维化改善≥2期，以及ALT、AST、GGT、肝纤维化增强评分（ELF）、肝脂肪含量、CAP和FibroScan VCTE测量值下降。
Resmetirom 80 mg (n=316) | P | Resmetirom 100 mg (n=321) | P | 安慰剂 (n=318) | |
关键次要终点（24周） | |||||
NASH缓解（气球样变性得分0，炎症评分0或1，NAS评分至少降低2分）且肝纤维化未加重 | 26% | <0.0001 | 30% | <0.0001 | 10% |
纤维化改善≥1期，NAS未加重 | 24% | 0.0002 | 26% | <0.0001 | 14% |
双重主要终点（52周） | |||||
LDL-C相较于基线的变化 | -12% | <0.0001 | -16% | <0.0001 | 1% |
resmetirom治疗的耐受性良好，多数不良事件为轻度至中度。各治疗组报告的严重不良事件数量相似。最常见的不良事件为轻度和一过性腹泻（100 mg组为34%，80 mg组为28%，安慰剂组为16%）。没有受试者出现瘙痒。
讨论和结论：
这项III期试验的结果显示，80 mg和100 mg resmetirom治疗52周均能使NASH消退并改善纤维化，且用药期间患者耐受性良好。
但需要注意的是，NASH患者的肝纤维化并不是持续进展，如果进展，通常持续多年。这项研究目前仅有52周的结果，时间相对较短。尽管结果提示，resmetirom相比安慰剂有稳定肝纤维化的作用，表现出临床获益，但药物能否影响NASH的最终临床结局以及有多大长期获益还不清楚。
UEG Week 2023更多资讯，敬请持续关注：消化医声”。
1. J. Schattenberg, et al. A Randomized Controlled Phase 3 Trial of Resmetirom in Nonalcoholic Steatohepatitis: 52-Week Data from MAESTRO-NASH. UEG Week 2023 OP001. UEG Journal. 2023;11 (S8): 10.
2. Harrison SA, Ratziu V, Anstee QM, et al. Design of the phase 3 MAESTRO clinical program to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis [published online ahead of print, 2023 Oct 2]. Aliment Pharmacol Ther. 2023;10.1111/apt.17734. doi:10.1111/apt.17734
3. Fahim SM, Tice JA, Suh K, et al. Resmetirom for nonalcoholic steatohepatitis. J Manag Care Spec Pharm. 2023;29(10):1169-1172. doi:10.18553/jmcp.2023.29.10.1169
欢迎投稿！
tougao@medvoices.cn
稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。
