欧洲消化疾病周（UEG Week）是欧洲规模最大、最具影响力的消化疾病领域专业学术活动，在刚刚结束的UEG Week 2023上，中国消化病学领域的基础和临床工作者们有17项研究以“口头报告”的形式交流，更有逾百项研究分别入选“Moderated Posters”和Posters”。这些研究向全世界展示了我国消化病学研究的前沿和动向，“消化医声”将分期报道，以供读者学习。今天首先带来华西医院、北医三院和南昌大学附属第一医院的口头报告内容。
四川大学华西医院团队：
纳米氢改善重症急性胰腺炎
英文标题：Nano Hydrogen Ameliorates Severe Acute Pancreatitis
摘要号：OP085
重症急性胰腺炎（SAP）期间，腹腔内会有大量活性氧（ROS）产生，直接损伤腹腔脏器或吸收入血后引起全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。氢分子（H2）可以靶向消除有害的ROS，如羟基自由基。但在SAP时，由于微血栓的广泛形成，通过循环给予H2很难发挥其抗氧化作用。研究者开发了载氢纳米颗粒（纳米氢），可通过腹膜内给药与胰腺直接接触而发挥治疗作用。这项研究探索了纳米氢改善SAP的病理生理机制。
结果发现，接受纳米氢腹腔注射的SAP大鼠存活率提高了66%，胰腺病理评分显著降低（P<0.01），中性粒细胞浸润显著减少（P<0.01）。腺泡细胞和血管内皮细胞超微结构显著改善。胰腺组织中的微血栓显著减少。
SAP大鼠胰腺血管内皮细胞表达p21。在TNF-α处理过的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，使用纳米氢干预可显著下调白细胞趋化性、迁移和氧化应激等SAP时胰腺中发生的主要转录事件，并且可显著降低腺泡细胞中ROS的产生和HUVEC上VCAM-1、ICAM-1和磷酸化p65的表达（P<0.01）。
对HUVECs的RNA测序分析表明，TNF-α可诱导细胞衰老，表现为β-半乳糖苷酶染色阳性，磷酸化γ-H2A.X、总p53、磷酸化p53、p21和p16的表达增加。在TNF-α刺激的HUVECs中，线粒体膜通透性转换孔开放，线粒体膜电位消失。使用纳米氢干预可显著弱化上述表现。
研究结论：纳米氢能有效清除中性粒细胞浸润等机制带给胰腺ROS，改善血管内皮细胞功能，从而显著改善胰腺坏死等病理损伤，对临床治疗具有重要的转化价值。
干扰素基因刺激因子表观遗传学激活Nod样受体蛋白3炎症小体并促进肝纤维化的代谢重编程
英文标题：Stimulator of Interferon Genes Epigenetically Activates the NOD-Like Receptor Protein 3 Inflammasome and Promotes Metabolic Reprogramming in Liver Fibrosis
摘要号：OP186
干扰素基因刺激因子（STING）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体信号通路的激活分别代表了肝损伤时两种不同的核心机制。然而，在肝纤维化中这两种途径的相互联系以及肝细胞内STING-NLRP3轴的表观遗传学调控仍然未知。抑制STING-NLRP3信号通路能否减轻肝纤维化？这项研究对此进行了探索。
结果显示，在CCl4诱导的小鼠纤维化肝脏中，STING和NLRP3炎症小体信号通路被激活。敲除Sting基因后，这两个通路被抑制，中性粒细胞和巨噬细胞浸润显著减弱、肝纤维化显著减轻。在体外原代鼠肝细胞中，STING可促进IRF3募集到Nlrp3基因的启动子区域，并激活细胞中的NLRP3炎症小体。
在过表达STING的AML12肝细胞中，NLRP3的表达受H3K4特异性组蛋白甲基转移酶-含WD重复序列蛋白5（WDR5）和DOT1样组蛋白H3K79甲基转移酶（DOT1L）的调节。WDR5/DOT1L介导的组蛋白甲基化可增强干扰素调节转录因子3（IRF3）与Nlrp3基因启动子的结合，并促进肝细胞中由STING诱导的Nlrp3基因转录。
对小鼠肝脏和原代肝细胞的RNA测序和代谢组学分析表明，代谢重编程可能参与了NLRP3介导的肝纤维化。
研究结论：STING通过IRF3/WDR5/DOT1L转录激活物复合物的表观遗传学调节，增加NLPR3的表达。肝细胞内NLRP3缺失时，可能由于肝内的代谢重编程消失，而肝纤维化减轻。抑制STING-NLRP3信号通路能保护肝细胞并减轻肝脏炎症和肝纤维化。
北京大学第三医院团队：
CMTM4在幽门螺杆菌诱发胃癌中的作用
英文标题：Role of CMTM4 In Helicobacter Pylori Induced Gastric Cancer
摘要号：OP199
IL-17通路在幽门螺杆菌（Hp）感染的炎症反应和疾病转归中起着重要作用，IL-17A可通过调节IL-17受体C（IL-17RC)/NF-κB/NOX1通路促进胃癌的发生。跨膜蛋白CMTM4是IL-17受体的关键组分，也是IL-17RC的膜表达和IL-17A促炎信号传导激活所必需的。这项研究分析了CMTM4在Hp感染期间和Hp诱导的胃病中，稳定IL-17RC的作用。
研究者发现，在与Hp共培养的胃上皮细胞和Hp感染小鼠的胃黏膜中，CMTM4缺失时IL-17RC蛋白表达降低。HE染色结果显示，小鼠在感染Hp后12个月出现胃癌前病变——解痉多肽表达化生（SPEM）样改变，在感染后22个月，主要在邻近胃底区域的幽门黏膜发生肿瘤。与野生型小鼠相比，缺失Cmtm4的小鼠的胃肿瘤总发生率较低，其他如炎症、胃小凹上皮增生、肠化生、SPEM和不典型增生等癌前病变也较轻，而且在感染后3个月，Ly6G阳性细胞的浸润也更少。这表明Cmtm4基因的缺失抑制了胃癌的分步骤进展。
此外，对小鼠胃黏膜的RNA测序分析显示IL-17信号通路下调，趋化因子Cxcl2、Ccl20、细胞因子Tnf和基质金属蛋白酶（MMP）9均降低。体外实验还发现，在Cmtm4基因缺失组中，Ccl20、Mmp2和抗菌肽S100a7的表达较低。
研究结论：在Hp感染的胃上皮细胞和小鼠胃黏膜中，Cmtm4缺失可下调IL-17RC的蛋白表达，并通过IL-17信号通路抑制胃癌的发生。
AUF1通过抑制CagA的自噬降解加速Hp相关性胃炎的发展
英文标题：AUF1 Promotes the Development of Helicobacter Pylori-Associated Gastritis by Inhibiting the Autophagic Degradation of CagA
摘要号：OP201
CagA是Hp的毒力因子，在胃上皮细胞中起炎症驱动作用。通常，CagA在胃上皮细胞中通过自噬作用而被降解。阐明CagA降解的调控机制，有助于利用这一机制来给Hp感染时的胃提供保护。这项研究探索了富含AU的RNA结合因子1（AUF1）在CagA降解中的作用。
研究发现，在与Hp共培养的胃上皮细胞中，敲低AUF1可促进自噬的流量，促进自噬溶酶体的形成和溶酶体的酸化，从而促进CagA的自噬降解。这个促降解作用在给予自噬抑制剂BafA1后被抵消。相反，过表达AUF1时，CagA的自噬流量和自噬降解均被抑制。
进一步的机制研究发现，AUF1可以与组织蛋白酶D（CTSD）mRNA的3’UTR区结合，从而降低CTSD mRNA的稳定性，下调CTSD的表达，并抑制CagA的降解。
若敲除Hp感染的胃上皮细胞的AUF1基因，在转录水平上可观察到炎症途径被显著抑制，IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子的表达也显著下调。相反，过表达AUF1则显著上调炎症途径。
此外，Hp能增强AUF1的表达和细胞质易位。除抑制CagA的降解外，AUF1还能增加外泌体中的CagA，从而促进细胞外炎症。
研究结论：Hp产生的CagA能上调AUF1的表达并促进其向细胞质的分布。同时，AUF1通过抑制CTSD的表达来抑制CagA的自噬降解。积聚在细胞内的CagA促进细胞内炎症，也可分泌到细胞外促进细胞外炎症。AUF1是自溶体形成的负调节因子，AUF1表达失调将增加Hp相关胃炎风险。
南昌大学附属第一医院团队：
Hp通过ACVR1-IRF3-POLD1信号轴促进DNA损伤并抑制肿瘤增殖和迁移
英文标题：Helicobacter Pylori Promotes DNA Damage and Inhibits Tumor Proliferation and Migration Through the ACVR1-IRF3-POLD1 Signaling Axis
摘要号：OP053
既往研究发现，激活素A受体I（ACVR1）在Hp相关胃黏膜病变的发病机制中起着重要作用，其与编码真核DNA聚合酶催化亚基（Polδ）P125的基因POLD1呈负相关关系。这项研究探讨了Hp、ACVR1和POLD1在胃癌中的分子机制和可能的联系。
在胃癌细胞和人体组织中进行的体外实验表明，Hp感染可上调ACVR1和γ-H2AX的表达，降低POLD1的表达。清除ACVR1后，POLD1的表达增加，相反，ACVR1过表达时，POLD1的表达降低。IRF3可调节POLD1的转录，Hp感染时，IRF3表达下调，可能与HP的毒力因子CagA有关。此外，干扰POLD1的表达可以上调γ-H2AX的表达，抑制细胞增殖、侵袭和迁移。
研究结论：ACVR1-IRF3-POLD1信号轴在Hp的致癌过程中起着重要作用，可以促进DNA损伤的发生，同时抑制肿瘤细胞的生物学行为。
特征性的肠道和口腔微生物增加了共同居住的家庭成员感染Hp的风险
英文标题：Characteristic Microbial Enterotypes and Stomatotypes Increase the Risk of Helicobacter Pylori Infection within Cohabiting Family Members
摘要号：OP055
Hp可在共同居住的家庭成员间传播、交叉感染。这项研究基于一项家庭Hp感染调查的数据，收集了来自522个家庭的1271份粪便样本和来自524个家庭的1469份唾液样本加以分析，旨在阐明共同居住和Hp感染对肠道、口腔微生物的影响，描述肠道细菌与口腔细菌间的关系。
结果显示，Hp感染的总患病率为33.2%（儿童19.8%，成人36.7%）。父母中有一人Hp阳性以及至少一个兄弟姐妹感染，都会增加儿童感染Hp的风险。冗余分析表明，肠道微生物和口腔微生物均受年龄、性别、Hp感染状态的影响，与家庭收入、居住地点和生活空间有很强的相关性。
家庭成员间比不同家庭的个体间共享更多的口腔和肠道微生物，而配偶、亲子和兄弟姐妹之间未见显著差异。值得注意的是，普氏菌肠型（P型）个体的Hp感染率显著高于拟杆菌肠型（B型）个体。唾液样本也可以泛泛地归为两种组成模式（口型），在Hp感染状态不同的人群中有着截然不同的分布：沙雷菌口型（Se型）在Hp阳性人群中更多，而链球菌口型（St型）则完全在Hp阴性样本中占主导地位。
此外，对口腔样本和肠道样本的配对分析表明，P型与Se型密切相关，B型则与St型相对应。Hp感染在P型和Se型人群中最为普遍。
研究结论：共同居住对口腔微生物和肠道微生物的影响更大。特征性的肠型和口型及其相互作用可能在Hp的易感性中发挥了作用。
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