肠道纤维化是克罗恩病（CD）严重且棘手的并发症。既往有研究发现，双调蛋白（Amphiregulin，AREG）在CD伴肠纤维化的患者中表达上调，但该蛋白是否参与成纤维细胞的活化、促进肠道纤维化还是未知。南京医科大学附属第一医院消化科学者使用来自CD患者的肠道组织样本和结肠炎小鼠模型，对这一问题进行了研究。研究成果在第19届欧洲克罗恩病和结肠炎组织大会（ECCO 2024）上以数字口头报告形式向全球炎症性肠病领域专家学者展示。
方法概述：
评估CD患者肠道纤维化和非纤维化组织（来自手术切除样本）以及小肠憩室病的正常肠道组织中AREG、Ⅰ型胶原和α-SMA的表达；给野生型（WT）小鼠和Areg敲除（Areg-/-）小鼠中饲以右旋糖酐硫酸钠（DSS），诱导结肠炎和肠纤维化，并给WT结肠炎小鼠腹腔注射AREG，评估结肠纤维化情况；从人CD肠纤维化组织中分离成纤维细胞，观察AREG对细胞活化和增殖的影响。
主要结果：
CD患者肠道中发生纤维化的部位的AREG表达显著高于非纤维化部位。敲除Areg基因的小鼠其肠道炎症较WT小鼠更重，但纤维化更轻。对于WT结肠炎小鼠，给予AREG能减轻结肠炎，但加重肠道纤维化。
体外对分离的人肠道成纤维化细胞的研究显示，AREG通过激活PI3K/AKT信号通路促进细胞活化和增殖。这一效应可被PI3K抑制剂阻止，从而减轻小鼠的肠道纤维化。此外，还观察到AREG促进肠道成纤维细胞分泌LPA（溶血磷脂酸），通过LPAR3/PI3K/AKT通路激活成纤维细胞。
结论：
在结肠炎小鼠模型和人CD肠纤维化组织中的这些发现表明，AREG通过PI3K/AKT通路促进成纤维细胞的活化和增殖，从而促进肠道纤维化。此外，AREG诱导肠成纤维细胞分泌LPA，后者也参与了CD肠道纤维化。因此，PI3K、AKT、LPA或能成为CD肠纤维化治疗的潜在靶点。
S. Wang , H. Zhang, X. Zhao. Amphiregulin promotes colitis-associated intestinal fibrosis through activation of PI3K/AKT signaling in Intestinal fibroblasts. DOP 90. ECCO 2024 Congress.
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