肠纤维化是炎症性肠病治疗的一大挑战，但目前尚无有效的抗纤维化治疗方法。GCGR和GLP1R都是参与上皮细胞能量代谢的肽激素受体。中山大学药学院Han Liu等的这项研究发现，GCGR/GLP1R藉由组蛋白乳酸化参与调节上皮间质转化，并且提出通过新型双激动剂1907B同时激活GCGR/GLP1R，有望减轻肠纤维化。

研究者采集了20份克罗恩病患者的肠道组织样本，检测发现回肠狭窄部位的GCGR和GLP1R表达降低，在慢性结肠炎小鼠模型的纤维化结肠也观察到这一现象。在小鼠中，Gcgr/Glp1r双重敲低加重了肠道纤维化程度，糖酵解相关代谢产物增加，其中尤以乳酸的变化最为显著。

对TGFβ1诱导的上皮细胞模型的进一步研究发现，外源性和内源性乳酸可诱导纤维化基因表达，并且H3K9组蛋白出现十分显著的乳酸化（H3K9la）。用乳酸盐处理过表达H3.1（K9R）的细胞和H3.1野生型细胞，前者的纤维化基因和蛋白质水平均较低。

(GCGR/GLP1R-乳酸轴通过组蛋白H3K9调节肠道的上皮间质转化)

最后，研究者探索了GCGR/GLP1R双靶点肽1907B的抗纤维化活性，发现1907B在体外可使糖酵解的ATP产生率、细胞外乳酸、纤维化基因相关启动子的H3K9la水平等恢复正常，在体内可减轻肠纤维化。

（新型GCGR/GLP1R双激动剂1907B在体外和体内拮抗上皮细胞中的促纤维化反应和代谢重编程的药理作用）

这项研究发现了IBD肠道纤维化的重要环节和新型靶点GCGR/GLP1R-乳酸轴，针对这一环节的靶向新药能够减轻肠纤维化，为IBD肠纤维化的治疗开辟了新的道路。

TNF-α拮抗剂是IBD治疗史上的一个里程碑。但在临床实践中，现有TNF-α拮抗剂（主要是TNF-α抗体）的总体应答率仅为40%~60%，且可引起多种不良反应，进一步限制了其临床应用。这些药物通过静脉给药，在全身发挥效应，缺乏肠道选择性，这可能是导致出现反常应答和免疫适应性演替（继发失应答）的重要原因。天津大学生物化学工程系Kang等使用工程化益生菌，实现了抗体药物在肠道的靶向递送，并在小鼠模型中证实对结肠炎有治疗所用。

研究者开发了一种工程化益生菌（EcN-VHH2M3），它能智能地对炎症标志物硫代硫酸盐做出响应，产生抗TNF-α纳米体VHH2_M3，并通过对结肠炎标志物硝酸盐的相应和群体感应机制，实现抗TNF-α生物制剂的控制释放。

在右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，与对照组相比，EcN-VHH2M3组显著降低了疾病活动指数，肠黏膜屏障恢复，减轻DSS导致的充血、溃疡和肠壁增厚等情况。实验组和对照组小鼠的脾脏重量和结肠长度相似。通过实时聚合酶链式反应和酶联免疫吸附试验检测相关细胞因子水平，研究者发现EcN-VHH2M3治疗后结肠组织中促炎细胞因子IL-1β、TNF-α和IFN-γ的表达水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-10和TGF-β的表达显著增强。

（EcN-VHH2M3治疗IBD的作用机制示意图）

这一发现意味着，非肠道选择性的抗体药物或许将拥有新的治疗策略，即通过工程化的益生菌在肠道中精准控制释放，提高药物的生物利用度，同时降低全身效应的风险。