CGC2026会议期间，围绕肝癌、肝纤维化、门静脉高压、肝硬化、门静脉—肝窦血管病等重要疾病与临床难题，多位专家将分享最新研究进展与诊疗思考。既涵盖基础机制与转化研究，也关注疾病进展中的临床前沿问题及概念更新以及少见病诊治，充分体现肝病学领域从认识疾病到改变疾病进程的探索与突破。

肝病研究二十年：从基础研究到临床实践

阿尔伯特·爱因斯坦曾说：“提出一个问题往往比解决一个问题更重要……提出新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步”。也就是说解决问题是技术，提出问题是视野”。

近20年来，我们围绕肝病的8个关键问题，相继开展了一系列基础研究与临床转化研究。

问题 1：HNF4α能否用于诱导分化治疗肝癌？

肿瘤诱导分化治疗是指通过诱导剂促进肿瘤细胞向成熟阶段分化，抑制恶性肿瘤细胞增殖，让肿瘤细胞“弃恶从善”或“改邪归正”。其经典范例是用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，并取得巨大成功。

肝细胞核因子 （HNFs）是一组主要在肝脏表达，对肝脏发育和肝细胞功能维持起关键作用的转录因子。我们发现，在肝脏疾病进展过程中HNFs表达逐渐降低。过表达HNF4α可诱导肝癌细胞向肝细胞分化。据此，我们提出：利用细胞分化关键转录因子诱导分化，可能是治疗恶性肿瘤的理想策略，并由此开启了HNFs治疗肝脏疾病的系列研究。

2022年，HNFs治疗肝癌和肝病相关3项专利以1000万元一次性转让。2023年起，我们开展了HNF4α自复制RNA（HNF4α srRNA）治疗晚期肝癌患者的临床研究，初步证明了其安全性和有效性，开创了诱导分化治疗人体实体瘤的先河。近期，HNF4α srRNA治疗中晚期肝癌患者的Ⅰ期临床试验获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验（IND）许可。该项目同时创下两个“全球首个”：全球首个基于转录因子诱导分化机制治疗肝癌的药物，也是全球首款全身应用的srRNA肿瘤治疗药物。这标志着中国在实体瘤“诱导分化”这一全新前沿赛道上取得了新的突破。

问题 2：HNF4α诱导分化治疗与免疫有关吗？

我们发现，HNF4α srRNA治疗过程中部分患者出现细胞因子释放综合征，肿瘤组织CD8⁺ T细胞浸润，提示免疫反应参与了HNF4α的治疗作用。进一步实验室研究显示，HNF4α显著增强CD8⁺ T细胞的识别和杀伤能力，从而更完整地阐明了HNF4α诱导分化作用的机制，完成了“实验室—临床—实验室”的研究闭环。

问题 3：HNF4α能治疗肝纤维化吗？

大多数肝癌发生于肝纤维化或肝硬化基础之上。我们发现，HNF4α可显著减轻大鼠肝纤维化、逆转早期肝硬化，并提出“保护肝细胞应成为肝纤维化治疗的重要策略”，为临床治疗肝纤维化和肝硬化提供了新的思路和方法。

问题 4：阿尔维林能降低门静脉高压吗？

阿尔维林是罂粟碱衍生物，为选择性平滑肌松弛剂，临床上主要用于治疗腹胀、腹痛等症状。已有报道提示阿尔维林是HNF4α激活剂。我们发现，阿尔维林对肝纤维化和肝癌无明显作用，但可拮抗门静脉5-羟色胺1A 受体（HTR1A），降低门静脉压力。初步临床试验表明，阿尔维林可显著降低肝硬化患者门静脉压力，且无目前一线用药常见的血压下降等副作用，可明显提高患者生活质量，为肝硬化门静脉高压治疗提供了全新、安全、有效的药物选择。相关工作已获得国家授权发明专利和美国专利。

问题 5：调控肠道菌群能治疗门静脉高压吗？

五羟色胺（5-HT）主要存在于中枢神经系统和胃肠道，其中超过90%的外周5-HT由肠嗜铬细胞（ECs）合成。既然肠源性5-HT及门静脉HTR1A参与调控门静脉压力，我们进一步提出：调控肠道菌群能否降低5-HT及门静脉压力？研究发现，清除肠道菌群可不依赖抗肝纤维化作用而降低小鼠门静脉压力；进一步研究发现，肠道不易吸收抗生素——利福昔明可通过“DCA–TPH1–5-HT–GIRK3”轴降低门静脉高压。

这些工作首次明确了门静脉在肝硬化门静脉高压发生发展中的作用，较为完整地阐明了其分子机制，为肝硬化门静脉高压的治疗提供了新药物。在这些研究的基础上，我们提出了“中向血流学说”，即门静脉既是门静脉高压的被动“受害者”，也是主动参与者。该学说与“后向血流学说”和“前向血流学说”一起，完善了肝硬化门静脉高压的病理生理机制。

问题 6：调控肠道菌群能治疗脂肪肝吗？

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已逐渐成为肝硬化和肝癌的主要病因。我们发现，利福昔明可通过上调肝细胞HNF1α表达，缓解代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。初步临床试验表明，利福昔明可明显减轻MASLD患者肝脏的脂肪沉积，有望为MASLD患者提供新的安全有效药物。

此外，我们还开展了HNF1α治疗药物性肝损伤的基础研究，以及针灸治疗脂肪肝的基础与临床研究，并取得了较好成效。

总之，近20年来，我们以HNFs为主线，围绕肝癌及各类肝病开展了较为系统的基础与临床转化研究。这些工作相互关联、层层递进，构成了从机制探索到临床验证的完整研究体系，具有系统性和开创性。我们深切体会到：既要善于学习、掌握和运用新技术，也要避免盲目追逐热点，保持定力、专注前行。路虽远，行则将至。

重新认识门静脉-肝窦血管病（PSVD）：易被误诊的非肝硬化门静脉高压

门静脉肝窦血管病（PSVD，旧称特发性非肝硬化门静脉高压）是一类以肝内门静脉小分支闭塞、损伤为核心病变的肝内窦前性血管疾病，临床极易被误判为肝硬化，近年逐步得到国际肝病学界重视。该病核心特点为门静脉高压表现突出，但肝脏合成功能大多保留完好，这给临床识别、诊断与治疗带来了诸多挑战。

PSVD的临床表现极具迷惑性。患者常因反复呕血黑便、食管胃底静脉曲张破裂出血就诊，可伴随脾大、血小板水平下降，但肝功能基本维持在A级，肝脏硬度检测多处于正常或轻度升高水平，与肝硬化存在明显差异。部分患者可出现腹水，肝性脑病相对少见。

PSVD可继发于血液系统疾病、自身免疫病、特殊药物暴露、慢性感染等。华西医院团队也报道过马尔尼菲篮状菌感染、POEMS综合征继发PSVD的病例，提示临床需要系统筛查潜在诱因。

肝穿刺病理是确诊PSVD的关键，标本长度建议≥15 mm。典型病理改变包括结节性再生性增生、门静脉小分支肌化、汇管区门静脉小静脉狭窄甚至消失，可出现特征性“门管二联征”，即汇管区仅见肝动脉与胆管，门静脉小支闭塞缺失。目前国际采用临床-病理综合计分系统，结合门静脉高压体征、组织学病变、合并相关疾病进行评分，区分“明确PSVD”和“可疑PSVD”。影像学上，PSVD肝脏表面常较光滑，肝Ⅳ段体积正常或增大，门静脉造影可见肝内分支紊乱、“垂柳征”；HVPG大多正常或轻度升高，但门静脉体静脉压力梯度（PPG）显著升高，二者分离现象是重要提示信号。

PSVD目前暂无能够逆转血管损伤的特效药物，治疗重点在于管控门静脉高压相关并发症。对于静脉曲张出血，非选择性β受体阻滞剂联合内镜治疗是基础治疗方案；针对反复出血、难治性腹水，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）手术安全有效，可显著降低再出血风险，且术后肝性脑病发生率低于肝硬化人群。抗凝治疗仅推荐用于明确存在门静脉血栓或高凝状态的患者，不建议常规预防性抗凝。当患者出现难治性门脉高压、肝肺综合征、肝功能严重受损时，可评估肝移植。

总之，临床遇到不明原因门静脉高压，无病毒性肝炎、无自身免疫性肝病证据、肝功能基本正常的患者，要跳出“肝硬化”的惯性思维，警惕PSVD。完善弹性成像、门静脉造影，规范肝穿刺病理评估，同时排查血液、免疫、感染、药物相关诱因，才能实现精准识别，改善患者长期预后。