当前幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）领域面临的主要挑战为Hp的抗生素耐药率逐渐增高导致根除方案的疗效逐渐下降。全球大部分地区的Hp对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的原发及继发性耐药率均已超警戒线（15%）。2018年，WHO刊文列出了当前最需要新抗生素的12种细菌和细菌家族清单，并分为3个等级（极为重要、十分重要及中等重要），耐克拉霉素的Hp位列第2等级。如何应对当前严峻的耐药形势及高效根除Hp是该领域亟待解决的难题。2022年，在多项国家级Hp项目支持下，南昌大学第一附属医院消化幽门螺杆菌团队在Hp耐药、Hp根除治疗、Hp感染与胃肠道微生态等方面开展了系列研究。
1.Hp耐药及治疗
细菌的异质性耐药为药物对致病细菌的治疗效果的评估带来了很大困难。我们的研究发现Hp对克拉霉素及左氧氟沙星的异质性耐药并不少见，而大部分克拉霉素的异质性耐药表现为敏感表型，左氧氟沙星的异质性表型表现为耐药表型。感染了异质性耐药的Hp感染人群的消化性溃疡检出率更低。在抗生素高耐药时代，传统三联疗法（两种抗生素+PPI的组合）的疗效已低于80%。伏诺拉生为一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有抑酸强、起效快、作用久等优势，可有效提高抗生素的杀菌能力进而提高根除率。多项研究显示含伏诺拉生方案的疗效优于传统PPI三联方案，已作为日本根除Hp的一线疗法。阿莫西林是一种酸依赖性抗生素，也是Hp根除中的常见抗生素，Hp对其几乎不耐药。日本多项研究显示阿莫西林-伏诺拉生组成的二联疗法具有较高（>85%）Hp根除率。受日本医疗保险的限制，伏诺拉生二联疗法在日本应用时的疗程为7天，且抗生素的剂量较小，如阿莫西林剂量为750mg bid或者500mg tid，伏诺拉生剂量为20mg bid。我们针对已发表的伏诺拉生二联方案进行荟萃分析，结果提示在日本，伏诺拉生二联方案作为一线根除方案根除Hp的疗效为90%（遵循研究方案分析），非劣效于伏诺拉生三联方案，且副反应低（19%）。但伏诺拉生阿莫西林二联疗法在我国Hp根除中的疗效如何尚不清楚。
伏诺拉生二联方案具有以下的优势：（1）与伏诺拉生三联方案相比，减少了一个不必要抗生素的使用，减少对肠道微生态的影响及不良反应发生的同时，根除率也非劣效；（2）在高耐药背景下，减少了抗生素的使用，阿莫西林的耐药率低，应用前无需常规药敏试验。但是，新近发表在Gastroenterology杂志上的一篇欧洲及美国的多中心研究评价了伏诺拉生二联（阿莫西林1 g tid+伏诺拉生20mg bid）14天作为一线Hp根除方案的疗效，结果提示根除率仅为78.5%，这可能和欧美人群胃酸分泌增多、体重指数高及存在种族差异有关。据此，我们在Aliment Pharmacol Ther等杂志撰文提出伏诺拉生疗法是一项具有应用前景的治疗方案，但在不同地区应用时应进一步优化方案中的剂量、疗程。
为了阐明伏诺拉生二联方案在我国应用的疗效及最佳的剂量、频率及疗程。我们先后开展了7天、10天、14天的伏诺拉生（20mg bid）联合低剂量（1g bid）或高剂量（1g tid）阿莫西林的二联疗法根除Hp的研究。我们首先发现7天及10天的伏诺拉生联合低剂量和高剂量阿莫西林的二联疗法作为一线治疗方案根除Hp的疗效不足90%，提示伏诺拉生阿莫西林二联疗法在我国应用还需进一步优化，该项研究的研究结果相继发表在Helicobacter等杂志，此项研究也入选了2022年Hp根除治疗的Top 10热门文献。我们进一步延长二联疗法的疗程至14天，结果提示低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联疗法根除率分别为94.1%及95.9%, 不良反应发生率低且安全，研究结果发表在Frontier in immunology杂志。
2.Hp感染、胃肠道微生态与胃癌
胃黏膜微生态失衡与胃癌的发生密切相关，但胃液的微生物组成如何、与胃黏膜微生态的相关性及在胃黏膜癌变过程中的作用如何尚不清楚。我们收集了不同病变阶段（浅表性胃炎、肠上皮化生及胃癌）的180名患者的胃液及胃黏膜标本行16S rRNA测序，揭示了胃癌进展过程中的胃液及胃黏膜微生态的改变，进一步通过分析发现胃黏膜中致癌微生物主要来源于胃液，研究结果发表在Gastric cancer杂志。Hp感染导致的胃内微生态失衡与胃癌的发生发展密切相关，益生菌可减轻Hp感染诱导的胃炎，但其在Hp感染致癌中的作用如何尚不清楚。我们构建了Hp感染转基因胰岛素-胃泌素小鼠的动物模型，感染4个月后接受益生菌（唾液乳杆菌和鼠李糖乳杆菌）喂养12周，收集胃黏膜行RNA及16S rRNA测序、粪便标本行16S rRNA测序。结果提示益生菌可通过调节胃肠道微生态阻止Hp感染致癌的进展，研究结果发表在Helicobacter杂志。反复Hp感染对胃内微生态的影响仍不确定。我们收集了Hp感染阴性患者、未治疗的Hp阳性患者及反复感染Hp的阳性患者的胃黏膜标本行16S rRNA测序，结果提示根除失败多次的患者胃黏膜微生态失衡，表现为有益菌如乳酸杆菌等的丰度下降，研究结果发表在Front Cell Infect Microbiol杂志。
3.益生菌、脂质体亚麻酸与Hp根除
Hp根除方案中的抑酸药、抗生素的使用可对肠道微生态产生短期的影响，表现为多样性的下降等。部分患者在根除治疗过程中出现腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，而益生菌的加入可减轻上述不良反应。但根除方案中益生菌的加入是否可减轻肠道微生态失衡仍不清楚。据此，我们通过一项多中心随机对照试验纳入276名Hp感染患者，随机给予铋剂四联方案或铋剂四联方案联合益生菌（双歧杆菌四联活菌片）。结果提示根除方案中益生菌的加入可显著降低不良反应，并可减轻胃肠道微生态的失衡，研究结果发表在Frontier in immunology杂志。与此同时，我们也探讨了非抗菌药物治疗在Hp根除中的作用。我们与南昌大学转化研究院合作开发了一种具有炎症靶向功能的微环境响应性金属有机框架产氢平台, 在胃酸条件下降解产生锌离子同时释放还原氢，从而高效清除Hp。释放的还原氢还可以调节免疫反应并修复受损的胃粘膜，并且整个体系可准确靶向胃酸中的致病菌，因而对肠道菌群的副作用明显小于常规抗生素疗法，研究结果发表在Advanced Materials杂志。我们也正在开展硒化壳聚糖包裹的纳米铋有机金属框架及褐藻糖胶包裹的铜基金属有机框架负载氮杂化碳点抗Hp的研究。此外，我们在体外试验中证实脂质体亚麻酸可导致Hp的形态发生改变，协同阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星及克拉霉素发挥抗菌作用，但对肠道微生态的多样性、组成等均未产生影响，研究结果发表在Front Cell Infect Microbiol杂志。
在过去的一年，我们优化了伏诺拉生二联方案，提出了14天低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生疗法高效、安全，避免了不必要抗生素的使用，尤其适合在我国高耐药背景下推广应用，我们也将进一步通过全国多中心研究证实其疗效及安全性，为我国Hp根除方案的拓展提供临床证据。与此同时，我们就Hp感染的异质性耐药、胃内微生态、益生菌与胃癌的关系、益生菌、纳米材料与Hp根除等方面进行了深入的研究，为Hp感染的致病致癌机制提供了重要的理论依据及探索出一条非抗生素治疗Hp感染的新途径。
主要研究者
吕农华
南昌大学第一附属医院主任医师、二级教授、博士生导师，江西省消化研究所所长。目前担任中华医学会消化病学分会常务委员。曾连续担任两届中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组长，共主持完成国家“十一五”、“十二五”重大专项和国家自然科学基金9项，近五年发表SCI文章50余篇。以第一完成人获得江西省科技进步一等奖2项，教育部科学技术进步（推广类）二等奖1项，中华医学三等奖2项。
祝 荫
南昌大学第一附属医院消化内科主任医师、二级教授、博士生导师、消化科常务副主任、胰腺疾病诊治中心主任；获批江西省百千万人才、江西省“双千计划”科技创新高端人才、江西省主要学科学术和技术带头人等。近年来，主持国家自然科学基金5项，第一作者或通讯作者发表论文60余篇，其中SCI收录40余篇。作为主要完成人荣获江西省科技进步奖一等奖三项、 教育部科技进步奖（推广类）二等奖一项，中华科技奖三等奖二项。现担任中华医学会消化病学分会委员、全国幽门螺杆菌学组委员、中华医学会消化内镜分会委员、江西省医学会消化病学分会主任委员等。
谢 勇
南昌大学第一附属医院主任医师、二级教授、博士生导师。现任中国女医师协会第一届消化病学专业委员会委员, 历任第八届至第十届中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组委员兼秘书。主持承担Hp相关的国家重点研发计划1项、国家自然科学基金9项。获江西省科技进步一等奖2项，省科技进步/自然科学二等/三等奖6项，教育部科技进步二等奖1项、中华医学科技奖和卫生部科技进步三等奖各1项、国家发明专利1项；以第一作者或通信作者发表SCI收录论文63篇。获“赣鄱英才555工程”领军人才、“江西省第四批主要学科学术和技术带头人”、“江西省新世纪百千万人才工程人选”、“江西省首届青年科学家”。
舒 徐
南昌大学第一附属医院主任医师，教授，博士生导师。现任南昌大学第一附属医院消化道早癌诊治中心主任、消化科副主任。近5年先后主持3 项国家自然科学基金项目、1项科技部重点研发项目（子项目）及多项省级科研项目，作为主要完成人曾获得 2项江西省科技进步奖一等奖和高等学校科学研究优秀成果奖二等奖等奖项，近5年以第一/通讯作者在SCI期刊发表论文22篇（2区以上13篇，Top期刊3篇）。现担任江西省医学会消化病学分会候任主任委员、江西省医学会消化内镜分会副主任委员、江西省医师协会消化病分会副会长。
青年研究者
本文由胡奕、祝荫供稿。
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稿件类型：研究速递，综述译稿，指南/共识，病例分享。
