尽管在高收入经济体中，结直肠癌平均发病年龄段的发病率有所降低，但结直肠癌仍是全球第三大诊断肿瘤，且在新兴经济体中，其发病率呈上升趋势。此外，早发性结直肠癌（即发病年龄≤50岁）在全球范围内越来越受到重视。在过去的十年中，研究的进步加深了我们对结直肠癌生物学的理解，丰富了治疗方案，提高了整体生存率。患者预期寿命的延长得益于有效的全身系统治疗的增加、治疗方案选择的优化以及局部外科手术选择的扩展。目前，研究主要集中在括约肌保留的作用、基于分子改变的精准肿瘤学、循环肿瘤DNA（ctDNA）的应用、肠道微生物组的分析以及结直肠癌肝转移局部治疗策略的作用。
Lancet杂志于2024年7月正式发表了一篇题为《结直肠癌》的综述，在此我们选取了其中有关转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的最新治疗策略部分作一摘译。
文章作者在PubMed和NCCN网站检索了1976年1月1日到2022年12月3日期间发表的文献。通过审查纳入研究的参考文献，进一步寻找其他相关的研究，并在满足标题和摘要审查标准的情况下，进行全文审查。检索词包括“colon cancer”“treatment”“incidence”“ctDNA”“metastatic colorectal cancer”“molecular subtypes”“screening”“colorectal cancer”“early-onset colorectal cancer”“young onset”“rectal cancer”。
一、mCRC的一般原则
在过去的十年里，mCRC患者的预期寿命得到了延长，中位总生存期（OS）达到了32~40个月。这一成就主要得益于有效的全身系统治疗、局部治疗手段的进步，以及临床试验带来的新的治疗方法。对于无法手术切除的mCRC患者，其预期5年总生存率已达到15.6%。精准肝脏切除术的发展使得重复手术干预成为可能（Eng CJ, et al. Lancet. 2024; 404(10449): 294-310. Torzilli G, et al. Int J Surg 2020; 82: 192–97.）。全身系统治疗和局部治疗方法的优化整合使得一小部分mCRC患者有望实现治愈（Jones RP, Poston GJ. Annu Rev Med. 2017; 68: 183-96.）。肝转移切除后预期的5年总生存率为35%~65%（Adam R, et al. Cancer Treat Rev. 2015; 41(9): 729-41.）。也可以考虑局部消融技术，如热消融或立体定向体部放疗，这可能有助于延长无病生存期（DFS），甚至可能延长OS（de Baere T, et al. Ann Oncol. 2015; 26(5): 987-91; Weiser MR, et al. Oncology (Williston Park). 2013; 27(11): 1074-8.）。因此，为得到最佳结局，通过多学科管理制订个体化治疗策略是至关重要的，且需每2~3个月复查，以确定应答程度。
对于初始无法切除的转移性肿瘤，目前没有充分证据证明切除原发肿瘤能提高无症状患者的5年OS（van der Kruijssen DEW, et al. Ann Oncol. 2024; 35(9): 769-79. Rahbari NN, et al. J Clin Oncol 2022; 40: 3507；Koopman M, et al. J Clin Oncol 2023; 41: 3517；Kanemitsu Y, et al. J Clin Oncol 2021;39: 1098–107.）。在一项III期临床试验中，患者被随机分配接受全身化疗或外科切除原发肿瘤。结果显示，切除原发肿瘤后的OS并未显著提高（18.6个月对比16.7个月），因此除非临床上有指征，否则不推荐切除原发肿瘤（Rahbari NN, et al. J Clin Oncol. 2022; 40: 3507.）。
二、mCRC的一线治疗
（图源：Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):294-310.）
不可切除mCRC的一线全身治疗方案主要依据下一代测序技术（NGS）的分子检测结果和临床需求。约5%的患者存在错配修复基因缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H），使用免疫检查点抑制剂可为他们带来明显的临床获益（Le DT, et al. Science. 2017; 357: 409-13.）。随机对照试验KEYNOTE-177研究确立了抗PD-1药物帕博利珠单抗（pembrolizumab）作为初治患者的新标准治疗方案的地位（Diaz LA Jr, et al. Lancet Oncol. 2022; 23: 659-70.）。II期单臂临床试验Checkmate-142研究观察到抗CTLA-4药物，伊匹单抗（ipilimumab），联合抗PD-1药物纳武利尤单抗（nivolumab），具有一定前景（André T, et al. Ann Oncol. 2022; 33: 1052-60.）。目前仍在研究加用抗CTLA-4药物的获益程度（André T, et al. Ann Oncol. 2022; 33(Supplement): S250.）。
对于伴有错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的不可切除mCRC，临床状况、分子突变状态和原发肿瘤位置是左右治疗方案选择的主要因素。共病、年龄和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态均会影响化疗方案的强度。在综合考虑这些因素影响的前提下，化疗方案包括氟尿嘧啶单药化疗，氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的双药化疗，氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的三药化疗。S-1（替加氟/吉美嘧啶-奥替拉西）是在亚洲地区应用的一种口服氟尿嘧啶类药物，也已经获得欧洲药品管理局的批准，单独或联合给药治疗5-FU不耐受的患者（Cervantes A, et al. Ann Oncol. 2022; 34: 10-32; Osterlund P, et al. ESMO Open. 2022; 7: 100427.）。
RAS基因突变已被证实是肿瘤对抗表皮生长因子受体（EGFR）药物（西妥昔单抗和帕尼单抗）产生耐药性的重要预测因子，在携带BRAFV600E突变的肿瘤中，这些药物的疗效轻微（Douillard JY, et al. N Engl J Med. 2013; 369: 1023-34.）。此外，HER2（也称为ERBB2）扩增的肿瘤也对抗EGFR疗法有耐药性（Meric-Bernstam F, et al. Lancet Oncol. 2019; 20: 518-30.）。伴有pMMR/MSS的右半结肠癌患者OS缩短，即使RAS和BRAF基因为野生型，也对抗EGFR药物有内在的耐药性（Cremolini C, et al. Ann Oncol. 2017; 28: 3009-14.）。III期试验PARADIGM研究显示，与FOLFOX联合贝伐珠单抗相比，FOLFOX联合帕尼单抗延长了RAS野生型左半结肠mCRC患者的OS（Yoshino T, et al. J Clin Oncol. 2021; 39: 85-85.）。
对于适合强化化疗的患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效在OS、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和手术切除转化率方面均显著优于双药疗法或单用贝伐珠单抗（Cremolini C, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 1306-15.）。然而，TRIPLETE研究的结果显示，对于RAS和BRAF野生型、未接受过治疗的左半结肠癌患者，采用改良的FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）联合帕尼单抗与FOLFOX联合帕尼单抗相比并未显示出获益（Rossini D, et al. J Clin Oncol. 2022; 40: 2878-88.）。
对于无法手术切除的pMMR/MSS患者，通常给予4~6个月的一线联合治疗，然后进行维持化疗，使用氟尿嘧啶和相同的靶向药物，直到疾病进展或不耐受，通过持续的治疗延长OS。尽管年龄不是任何方案的绝对禁忌证，但建议对所有患者进行完整的老年学评估，以评估治疗耐受性和依从性（Papamichael D, Aapro M. Eur J Cancer. 2017; 74: 96-97.）。
三、腹膜转移
17%的mCRC患者可能会发生腹膜转移，其中约2%的患者表现为孤立性腹膜转移（Benson AB, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2021; 19: 329-59.）。这类肿瘤通常具有多个不良预后特征：原发于右半结肠、BRAFV600E突变、分化差（具有黏液腺癌或印戒细胞癌特征）（Dong X-D. Ann Laparosc Endosc Surg. 2019; 4: 4.）。一项针对14项III期随机试验的荟萃分析指出，与非腹膜转移患者相比，孤立性和非孤立性腹膜转移患者的OS更差（Franko J, et al. Lancet Oncol. 2016; 17: 1709-19.）。
最近有三项III期试验评估了肿瘤细胞减灭术和腹腔热灌注化疗（HIPEC）的作用（Quénet F, et al. Lancet Oncol. 2021; 22: 256-66; Klaver CEL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019; 4: 761-70.; Goéré D, et al. Lancet Oncol. 2020; 21: 1147-54.）。其中，PRODIGE-7研究的结果表明，肿瘤细胞减灭术可能有一定作用，但在IV期患者中HIPEC未显示出明显获益。COLOPEC研究和PROPHYLOCHIP研究均显示，高危III期患者无法从HIPEC中获益。因此，当前仍建议系统化疗，并在特定病例中考虑应用肿瘤细胞减灭术。而HIPEC的作用仍处于探索阶段（Benson AB, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2021; 19: 329-59.; Morris VK, et al. J Clin Oncol. 2023; 41: 678-700.）。
四、一线治疗后进展或不耐受
若一线化疗后出现疾病进展或对治疗不耐受，且患者的实验室指标正常、ECOG表现状态良好，则考虑开始二线治疗，通常选择不同于原治疗方案的另外一种方案。例如，如果一线治疗是基于奥沙利铂的方案，那么二线治疗会转为基于伊立替康的方案；反之亦然。治疗方案的选择主要取决于患者的共病、既往治疗的效果和耐受情况、RAS突变状态。继续使用抗血管生成因子药物（如贝伐珠单抗、阿柏西普和雷莫芦单抗）与延长OS相关（Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 3499-506.），但继续使用抗EGFR药物并未实现OS获益（Ciardiello F, et al. Ann Oncol. 2016; 27: 1055-61.）。
五、精准肿瘤学
（图源：Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):294-310.）
目前，mCRC被细分为几种分子类型，潜在的靶向治疗选择因当地监管批准而异。对于NTRK重排（<0.5%）的肿瘤，拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）在欧洲、日本和美国都获得了“肿瘤不确定类药物”批准（Hong DS, et al. Lancet Oncol. 2020; 21: 531-40; Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020; 21: 271-82.）。
对于BRAFV600E突变（<10%）的CRC，建议在接受至少一轮治疗后使用BRAFV600E抑制剂康奈非尼（encorafenib）联合西妥昔单抗（cetuximab），该方案比传统治疗能取得更长的OS（Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2021; 39: 273-84.）。
多项II期试验评估了抗HER2药物（曲妥珠单抗+拉帕替尼、帕妥珠单抗或图卡替尼、德曲妥珠单抗）在HER2阳性（3%~5%）mCRC的疗效。其中，MOUNTAINEER试验评估了图卡替尼和曲妥珠单抗在HER2阳性难治性mCRC中的疗效，ORR为38.1%，中位PFS为8.2个月，OS为24.1个月（Strickler JH, et al. Lancet Oncol. 2023; 24: 496-508.）。
KRAS Gly12Cys突变较罕见（5%），联合抗EGFR药物的方案对该类肿瘤疗效显著（Klempner SJ, et al. Ann Oncol. 2022; 33(Supplement): S1391.）。Codebreak 300研究将mCRC患者随机分组，分别给予不同剂量的索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗治疗。结果显示，PFS分别为5.6个月（960 mg组）和3.9个月（240 mg组），而对照组（使用曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治疗）的PFS为2.2个月（Fakih MG, et al. N Engl J Med. 2023; 389: 2125-39.）。
对于不携带任何可靶向的突变的化疗难治性患者，曲氟尿苷替匹嘧啶、呋喹替尼和瑞戈非尼已被证明可改善OS（Grothey A, et al. Lancet. 2013; 381: 303-12; Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 619-29; Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015; 372: 1909-19; Prager GW, et al. N Engl J Med. 2023; 388: 1657-67; Matsuoka H, et al. Int J Clin Oncol. 2022; 27: 1859-66; Xu J, et al. J Clin Oncol. 2018; 36: 350-58; Li J, et al. JAMA. 2018; 319: 2486-96; Dasari A, et al. Lancet. 2023; 402: 41-53.）。
总结与展望
在治疗mCRC时，必须考虑肿瘤的专有特征，包括分子改变、微卫星不稳定性、原发肿瘤的解剖位置（左半或右半结肠）、既往治疗情况以及肿瘤累及范围，这些因素有助于指导治疗决策。
译文作者：
邵云鹏
北部战区总医院消化内科，医师、硕士
专栏校审：
祁兴顺
北部战区总医院消化内科主任
中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师
中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员
中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员
中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员
辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委
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