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原发性胆汁性胆管炎是一种慢性、自身免疫性、胆汁淤积性疾病（Lleo A, et al. Lancet 2020; 369: 1915–26）。原发性胆汁性胆管炎主要影响40岁至70岁的女性，发病率随年龄增长而增加，在60岁至79岁时达到高峰。在过去的20年里，男女比例从1:9逐渐上升到1:4（Lv T, et al. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 1423–34; Colapietro F, et al. Clin Liver Dis 2022; 26: 555–70）。原发性胆汁性胆管炎的临床特征是胆汁淤积性肝酶持续升高和抗线粒体抗体或特异性抗核抗体阳性（Hirschfield GM, et al. J Hepatol 2017; 67: 145–72; Lindor KD, et al. Hepatology 2019; 69: 394–419），临床症状并不特异，故不易第一时间确诊，但伴随症状严重影响患者生活质量（Dyson JK, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 1039–50; Montali L, et al. J Transl Autoimmun 2021; 4: 100081）。临床试验表明，未来的双联或三联用药方案可能会达到碱性磷酸酶水平复常的新的治疗目标，并有可能改善长期预后。
Lancet杂志于2024年9月正式发表了一篇题为《原发性胆汁性胆管炎》的综述，旨在回顾原发性胆汁性胆管炎的最新进展。在此，我们对这篇综述的主要内容作一摘译。
原发性胆汁性胆管炎的发病率存在性别和地域差异，受遗传和环境等多种因素影响。与亚太地区相比，北美和欧洲的发病率更高（每十万人-年发病：北美2.75，欧洲1.86，亚太0.84）、患病率也更高（每十万人-年患病：北美21.81，欧洲14.59，亚太9.82）（Lv T, et al. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 1423–34）。
当患者出现血清胆汁淤积酶、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶持续或波动升高，则应进行原发性胆汁性胆管炎的诊断评估。若患者符合以下至少两项标准，则可确诊：有慢性胆汁淤积的生化证据，血清抗线粒体抗体阳性，有特征性组织学表现。（Hirschfield GM, et al. J Hepatol 2017; 67: 145–72；Lindor KD, et al. Hepatology 2019; 69: 394–419；You H, et al. Hepatol Int 2022; 16: 1–23）。原发性胆汁性胆管炎特异性抗核抗体（抗gp210或抗sp100）阳性结果等同于抗线粒体抗体阳性结果；抗线粒体抗体阴性患者或血清碱性磷酸酶水平未升高的抗线粒体抗体阳性患者需行肝活检确诊（图1）。
图1 原发性胆汁性胆管炎的诊断方法
（图源：Lancet 2024; 404: 1053–1066）
典型肝脏组织病理学
原发性胆汁性胆管炎的特征性组织学表现是非化脓性破坏性炎症，累及小至中口径小叶间胆管的淋巴细胞浸润和胆道上皮破坏，最终导致胆管破坏（胆管减少）和胆汁淤积。其特征性病变是慢性非化脓性破坏性胆管炎伴受损胆管周围上皮样肉芽肿（即旺炽性胆管病变），但并不常见。
图2 原发性胆汁性胆管炎的典型肝脏组织病理学特点
（图源：Lancet 2024; 404: 1053–1066）
表1 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂治疗原发性胆汁性胆管炎的临床试验
（表源：Lancet 2024; 404: 1053–1066）
除苯扎贝特、非诺贝特和培马贝特外，三种用于治疗原发性胆汁性胆管炎的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂正处于临床研发阶段（表1）。
（1）埃拉菲布拉诺（elafibranor）
III期研究显示，埃拉菲布拉诺组的108例患者中有55例（50.9%）达到了主要终点（碱性磷酸酶水平<1.67 ULN、较基线降低≥15%或胆红素≤ULN），安慰剂组的53例患者中有2例（3.8%）达到了主要终点（Kowdley KV, et al. N Engl J Med 2024; 390: 795–805）。15%接受埃拉菲布拉诺治疗的患者碱性磷酸酶水平复常，而安慰剂组未观察到碱性磷酸酶水平复常。埃拉菲布拉诺组和安慰剂组瘙痒症状的改善情况相似，安全性也很好。
（2）司拉德帕（seladelpar）
III期研究显示，128例接受司拉德帕治疗的患者中有79例（61.7%）达到了主要终点，65例接受安慰剂的患者中有13例（20%）达到了主要终点（Hirschfield GM, et al. N Engl J Med 2024; 390: 783–94）。接受司拉德帕治疗的32例（25.0%）患者碱性磷酸酶水平复常，而安慰剂组无病例实现碱性磷酸酶水平复常。
（3）沙罗格列扎（saroglitazar）
II期研究显示，37例患者接受沙罗格列扎治疗4周后，碱性磷酸酶水平显著降低，且这种治疗效果在16周的治疗期间得以持续（Vuppalanchi R, et al. J Hepatol 2022; 76: 75–85）。
表2 改善原发性胆汁性胆管炎患者瘙痒和疲劳症状的药物临床试验
（表源：Lancet 2024; 404: 1053–1066）
近来，原发性胆汁性胆管炎的药物研发已开始关注症状的缓解。血清别孕烯醇酮（一种神经甾体，也是γ-氨基丁酸-A受体激动剂）水平升高与原发性胆汁性胆管炎患者严重的认知、情绪和瘙痒症状相关，有望成为潜在的治疗靶点（Wetten A, et al. Can J Gastroenterol Hepatol 2022; 2022: 3618090）。2021年，一项随机对照试验显示，苯扎贝特可改善胆汁淤积性肝病（包括原发性胆汁性胆管炎）的胆汁淤积性瘙痒（de Vries E, et al. Gastroenterology 2021; 160: 734–43.e6）。
碱性磷酸酶水平恢复正常是一个可以实现的目标。一项回顾性研究分析了全球原发性胆汁性胆管炎数据库中超过2000例接受熊去氧胆酸单药治疗的患者，发现胆红素水平低于0.6倍ULN（正常上限值）的患者10年无肝移植生存率为91.3%，而胆红素水平为0.6倍ULN的患者10年无肝移植生存率为79.2%（Murillo Perez CF, et al. Am J Gastroenterol 2020; 115: 1066–74）。同样地，碱性磷酸酶低于ULN的患者（93.2%）和1年后降至低于1.67倍ULN的患者（86.1%）无肝移植生存率更高。司拉德帕和埃拉菲布拉诺的临床试验表明，15%~25%的患者在1年后碱性磷酸酶水平恢复正常，熊去氧胆酸联合治疗2年后观察到42%的患者碱性磷酸酶水平复常，接受熊去氧胆酸、奥贝胆酸和PPAR激动剂三联治疗1~2年后，近一半的患者碱性磷酸酶水平复常。
年轻（年龄<45岁）、男性、组织学进展期纤维化以及抗gp210或抗sp100自身抗体阳性患者的疾病进展率较高（Lleo A, et al. Lancet 2020; 369: 1915–26）。此外，一项涉及3985例患者的大型多中心回顾性研究表明，通过振动控制瞬时弹性成像评估的肝硬度比生化应答能更好地判断预后（Corpechot C, et al. J Hepatol 2022; 77: 1545–53）。瞬时弹性成像评估的脾脏硬度及其与肝脏硬度的联合也有望成为判断原发性胆汁性胆管炎预后的指标。
随着PPAR激动剂III期试验的成功，目前有熊去氧胆酸、奥贝胆酸和PPAR激动剂三类治疗原发性胆汁性胆管炎的药物，这一治疗进展有望进一步提高患者的长期生存率。了解免疫学、遗传学和环境触发因素在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用，未来可能会带来新的治疗方法，有望消除病理性自身免疫缺陷，从而使患者免于终身治疗。
译文作者：
蒋芷欣
北部战区总医院消化内科，大连医科大学研究生院，在读硕士研究生
专栏校审：
祁兴顺
北部战区总医院消化内科主任
中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师
中华医学会消化病学分会第十二届委员会青年学组副组长、肝胆疾病学组委员、消化血管病协作组委员
中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员
辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委
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