原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种伴有肝内、外胆管纤维化的慢性胆道炎症，可导致胆管狭窄、细菌性胆管炎、失代偿性肝病，甚至需进行肝脏移植。这种罕见的局灶性肝病可影响所有种族和年龄人群，尤以年轻男性为主，高达88%的病例与炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）相关。PSC与自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎一同被视为肝脏的三大自身免疫性疾病，但病因和病理生理学机制尚不明确。然而，迄今为止，尚无药物获批用于PSC的治疗，且药物治疗能否改善PSC的无移植生存率也缺乏相关证据。肝移植目前仍是PSC唯一的治愈方法。

Nature Reviews Disease Primers杂志于2025年3月正式发表了一篇题为《原发性硬化性胆管炎》的综述。文章旨在回顾PSC的最新进展以及面临的众多挑战。在此，我们对这篇综述的主要内容作一摘译。

PSC是一种罕见疾病，在普通人群中，其发病率和患病率均很低。全球范围内，PSC的年发病率为0-1.58例/10万人，年患病率为0-34.7例/10万人（Mehta TI, et al. Liver Int 2021; 41, 2418–2426; Trivedi PJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20, 1687–1700.e4）。

PSC与IBD的相关性在全球范围内存在显著差异。研究表明，北半球的相关性最为显著（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58, 2045–2055; Barner-Rasmussen N, et al. Scand J Gastroenterol 2020; 55, 74–81）。在IBD患者中，PSC的总患病率为2.2%。特别是在广泛结肠炎患者中，PSC的患病率最高，为0.12%-11%。与溃疡性结肠炎（2.47%）和克罗恩病（0.96%）相比，未分类IBD患者的PSC患病率更高，达5.01%（Boonstra K, et al. Hepatology 2013; 58, 2045–2055; Barner-Rasmussen N, et al. Scand J Gastroenterol 2020; 55, 74–81）。

通常将发生于PSC患者的IBD视为特殊表型的IBD，即PSC-IBD，其特征为溃疡性结肠炎和克罗恩病的表现重叠，伴有广泛结肠炎，主要累及升结肠，而直肠受累较少（图1）。该表型通常临床症状轻微，但结肠癌变风险增加（Jrgensen KK, et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18, 536–545; Trivedi PJ, et al. Gastroenterology 2020; 159, 915–928)。

图1 PSC患者的IBD表型

图源：Manns MP, et al. Nat Rev Dis Primers. 2025;11(1):17.

PSC患者罹患恶性肿瘤的风险显著增加，尤其是肝胆系统肿瘤，这种风险可以在PSC疾病进展的任何阶段出现，与是否存在肝硬化无关（Lundberg Bave A, et al. Hepatol Int 2021; 15, 1174–1182）。胆管癌是与PSC相关的最常见的肝胆肿瘤类型，其次是胆囊癌，而肝细胞癌和胰腺癌则较为罕见（Villard C, et al. J Hepatol 2023; 78, 604–613）。胆管癌的生存率通常较差，平均生存期不到2年（Barner-Rasmussen N, et al. Scand J Gastroenterol 2020; 55, 74–81）。因此，建议定期进行影像学检查（Bowlus CL, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17, 2416–2422），但其对胆管癌患者生存的影响仍有限。

PSC-IBD患者发生结直肠癌的风险比仅患有IBD的患者增加了三到五倍（Zheng H, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28, 383–390）。结直肠癌会增加PSC-IBD患者的死亡率，因此应定期进行结肠镜检查，以早期发现病变。

PSC是一种进展性疾病，可发展为肝硬化和肝衰竭。最终，患者可能需要接受肝移植（Bakhshi Z, et al. J Gastroenterol 2020; 55, 523–532）。PSC的自然病程多变，预后难以预测，尤其是在疾病的早期阶段。值得注意的是，PSC患者的总体生存率似乎随着时间的推移而有所改善（Trivedi PJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20, 1687–1700），这可能与早期诊断、肝移植以及肿瘤监测有关。根据最新的一项荟萃分析，大多数死亡病例与肝脏相关，主要死于肝胆胰恶性肿瘤、肝硬化或肝功能衰竭，另有部分死于结直肠癌。

2021年，国际PSC研究组公布了PSC的诊断标准（Ponsioen CY, et al. Gastroenterology 2021; 161, 1764–1775.e5）。研究人员根据高质量磁共振胆管造影（MRC）或内镜逆行胆管造影（ERC）观察到的胆管变化，对患者进行分类。支持诊断的其他标准包括PSC相关的肝脏组织学、胆汁淤积相关肝酶（ALP或GGT）升高以及IBD的存在。通过对这些标准的综合评估，可以将患者分为明确的大胆管PSC、可能的大胆管PSC或小胆管PSC（图2）。

图2 国际PSC研究组PSC诊断标准

图源：Manns MP, et al. Nat Rev Dis Primers. 2025;11(1):17.

风险分层应从确诊PSC时启动，并随时间推移动态评估。低疾病进展风险的相关变量包括：低ALP、总胆红素（TB）正常和早期纤维化。对于低风险患者，建议每6~12个月监测实验室指标，每2~3年通过肝硬度测量（LSM）对肝纤维化情况进行非侵入性评估。相反，ALP升高、TB升高、LSM增加的患者有进展为肝硬化、临床失代偿、肝移植或死亡的高风险。这类患者应每3~6个月监测肝功能，每年复查肝硬度。此外，他们可受益于熊去氧胆酸（UDCA）治疗试验或考虑参加临床试验。若启动UDCA治疗，应在治疗6~12个月内根据症状和实验室检查结果评估治疗反应。如果未观察到显著改善，则应停药（Chazouilleres O, et al. J Hepatol 2022; 77, 761–806）。

PSC的诊断需排除其他肝脏疾病，如继发性硬化性胆管炎（SSC）。SSC可继发于感染、缺血性损伤、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、解剖缺陷和药物性损伤（Bowlus CL, et al. Hepatology 2023; 77, 659–702）。建议在初步评估PSC时检测血清IgG4水平，以排除IgG4相关硬化性胆管炎的诊断，后者应用皮质类固醇治疗有效，而PSC则不然。

尽管我们对PSC发病机制的认识持续深化，但目前仍缺乏既安全有效又能显著延长患者生存期的药物。

（1）UDCA

UDCA是最广泛用于治疗PSC患者的药物，但其长期获益仍存争议。使用低剂量（13~15 mg·kg^-1·d^-1）、中剂量（16~24 mg·kg^-1·d^-1）或高剂量（≥25 mg·kg^-1·d^-1）UDCA治疗PSC的临床试验结果各异（Arizumi T, et al. J Gastroenterol 2022; 57, 902–912）。其中，中剂量UDCA已被证实安全，并得到了欧洲和北美指南的推荐。一项研究显示高剂量UDCA可能带来有害影响（Lindor KD, et al. Hepatology 2009; 50, 808–814），因此指南建议PSC患者避免使用高剂量UDCA。

（2）肝移植

在美国，PSC诊断后10年的肝移植累积发生率接近6%，20年时为18%（Bakhshi Z, et al. J Gastroenterol 2020; 55, 523–532）。相比之下，英国PSC的肝移植粗发生率为10.9例/1000人/年（Card TR, et al. J Hepatol 2008; 48, 939–944）。肝移植后的1年生存率约为90%、5年生存率约为80%（Roberts MS, et al. Liver Transplant2004; 10, 886–897）。

肝移植主要适用于已出现危及生命的肝硬化和门静脉高压并发症的PSC患者，同时也是治疗顽固性皮肤瘙痒的最后手段。然而，在肝移植术后5~10年，10%~37%的患者出现PSC复发（rPSC）。rPSC的平均诊断时间为肝移植后4.6年。

（3）在研治疗方法

由于我们对PSC的病因及发病机制了解有限，目前开发的治疗策略主要集中在调节胆汁酸稳态、炎症或免疫反应以及肠道微生物组（表1）。

表1 原发性硬化性胆管炎新药

表源：Manns MP, et al. Nat Rev Dis Primers. 2025;11(1):17.

PSC是一种相对罕见的慢性肝胆疾病，目前学界正投入大量努力，力求深入理解PSC的病因、病理生理学机制、诊断、筛查和预防，从而为开发新药、内镜和外科治疗（包括移植）奠定基础。目前，PSC仍是肝病学领域面临的重大挑战和亟待解决的临床需求之一。在找到能从根本上改变PSC自然病程的治疗方案前，PSC及其并发症（如胆道梗阻、肝功能失代偿及肝内外恶性肿瘤）的预防和管理仍是未来数年的研究重点，临床和科研界急切期望在这一危及生命的疾病领域取得突破，以改善这一庞大且以年轻人为主的患病群体的预后。