图1 克罗恩病的肠外表现

（图源：Lancet. 2024; 403(10432): 1177-1191.）

克罗恩病可累及全消化道，但最常受累部位为末端回肠和近端结肠，表现为非连续性、斑块状、节段性和透壁性病灶。由于病变的透壁特性，克罗恩病患者可能并发瘘管、脓肿和狭窄。多达50%的患者可能出现肠外表现（如图1所示），其中关节、皮肤和眼部表现最为常见（Rogler G, et al. Gastroenterology 2021; 161: 1118–32）。克罗恩病的症状因病变部位、表型和严重程度的不同而异，其症状表现多样、隐匿，可能导致诊断延误。对于年轻人而言，如果出现慢性腹泻、腹痛、体重下降和疲劳，应引起警惕（Nóbrega VG, et al. Arq Gastroenterol 2018; 55: 290–95）。儿童和青少年克罗恩病可能仅表现为生长迟缓或青春期延迟（Yu YR, et al. Semin Pediatr Surg 2017;26: 349–55）。狭窄型患者的首发症状可能是餐后腹痛、腹胀、恶心呕吐。瘘管型患者的症状取决于受累器官：肠-膀胱瘘可能表现为粪尿、气尿或反复尿路感染；肠-肠瘘可能无症状或并发炎性肿块、蜂窝织炎或脓肿；直肠-阴道瘘可能引起性交痛或阴道排粪。约五分之一的患者存在肛周病变，包括单纯性皮赘、肛管病变（狭窄、肛裂和溃疡）以及伴或不伴肛周脓肿的瘘管性疾病（Panés J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 652–64）。

应通过详细询问病史来排除其他可能的诊断，包括了解患者近期的消化道感染史、旅行史、结核接触史、非甾体抗炎药物史及其他药物的摄入情况等。体格检查应评估患者是否有贫血、脱水和营养不良的体征，患者可能会出现压痛性肿块，最常见于右髂窝，同时还需仔细检查肛周区域。

克罗恩病的诊断通常始于非侵入性的血液检查和粪便检查（Gecse KB, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 644–53）。确诊克罗恩病则需综合内镜检查、组织学检查和影像学检查的结果，其中内镜下的表现和组织病理特征仍然是诊断的“金”标准（Maaser C, et al. J Crohns Colitis 2019;13: 144–64）。在诊断克罗恩病的过程中，还需排除其他相似疾病，例如感染性肠炎，通常急性起病且具有自限性，微生物学检查通常能发现致病菌；肠白塞病，表现为肠道炎症及反复出现的口腔和生殖器溃疡；肠结核，有流行病学暴露史，组织学检查可见干酪性肉芽肿而非上皮样细胞肉芽肿；家族性地中海热性肠炎，表现为反复发热，组织学检查可见线性溃疡而无上皮样细胞肉芽肿（Feakins R, et al. J Crohns Colitis 2022; 16: 343–68；Chachu KA, et al. Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 1262–74；Chin AB, et al. Clin Colon Rectal Surg 2015;28: 99–102）。此外，症状出现的年龄也非常重要，因为6岁及以下的儿童有较高的单基因疾病和免疫缺陷发生率，如慢性肉芽肿病，因此需要进行基因检测（Ouahed J, et al. Inflamm Bowel Dis 2020; 26: 820–42）。在通过内镜检查和组织病理学分析确诊后，还需完善影像学检查，以评估病变程度以及相关的并发症。

全血细胞计数异常，表现为：白细胞升高、贫血、血小板升高。

其他炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）可能升高。CRP水平≥2.7 mg/dL时，诊断阳性预测值最高，可达89.6%（Menees SB, et al. Am J Gastroenterol 2015; 110: 444–54）。然而，在许多胃肠道炎症活跃的患者中，CRP水平可能仍然保持正常。

粪便生物标志物方面，当粪便钙卫蛋白浓度低于40 μg/g时，通过后续评估确诊为克罗恩病的患者比例不到1%，因此通常可以排除克罗恩病的诊断（van Rheenen PF, et al. BMJ 2010; 341: c3369）。但是，当粪便钙卫蛋白浓度≥1000 μg/g时，其对克罗恩病活动性的预测值可达到78.7%。此外，粪便钙卫蛋白浓度低于250 μg/g通常与克罗恩病的内镜缓解相关联，而无症状患者如果连续两次检测粪便钙卫蛋白浓度均高于250 μg/g，则表明在接下来的3个月内，复发的可能性超过50%（Wright EK, et al. Gastroenterology 2015; 148: 938–47）。

其他血清检测，如低白蛋白血症以及微量营养素缺乏（如铁、维生素D、B12、B6、叶酸、硒和锌）也有助于诊断。

虽然内镜检查是诊断的“金”标准，但影像学检查，特别是肠道超声，可以用于早期诊断评估。磁共振小肠造影（MRE）或CT小肠造影（CTE）可以评估全肠道情况。考虑到减少辐射暴露的重要性，当条件允许时，应优先选择MRE。肠道超声可作为MRE和CTE的补充手段，其在检测回肠末端病变方面的灵敏度与MRE相似（92%对比97%）（Taylor SA, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3: 548–58）。

内镜检查和组织病理学检查对于确诊克罗恩病是必需的。克罗恩病最常见的内镜下表现是纵行溃疡，常伴有红斑、水肿以及黏膜结节或铺路石样改变。克罗恩病的标志性组织学特征是上皮样肉芽肿，但其检出率不足20%。其他组织学特征包括局灶性斑块状炎性浸润、淋巴样聚集和幽门腺化生。当诊断不明确且仍怀疑为克罗恩病时，可以考虑采用胶囊内镜完善全小肠黏膜的评估，尤其是在生长迟缓的儿童中（Enns RA, et al. Gastroenterology 2017;152: 497–514）。

随着创新治疗方法的出现，克罗恩病的管理发生了显著变化。过去，治疗克罗恩病主要依赖于5-氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂，这些是当时仅有的几种治疗选择。肠切除率高和长期使用糖皮质激素导致的并发症给患者带来了极大的困扰。1998年，首个生物制剂英夫利西单抗的批准，彻底改变了克罗恩病的治疗（Ordás I, et al. Gut 2011; 60: 1754–63）。抗肿瘤坏死因子（TNF）药物的引入使得克罗恩病的治疗框架发生了重大转变，从单纯的追求症状性临床缓解转向追求持续的深度缓解。治疗方案的多样化也促进了临床试验设定更为严格的试验终点（图2）。

图2 克罗恩病试验中无激素缓解和内镜应答治疗目标的演变

（APS=腹痛评分；CDAI=克罗恩病活动指数；CDAI-70=克罗恩病活动指数（CDAI）得分减少70分；CDAI-100=CDAI得分减少100分；CRP=C反应蛋白；SF=大便频率评分）

（图源：Lancet. 2024; 403(10432): 1177-1191）

氨基水杨酸类药物对克罗恩病无效，且在预防术后复发方面的疗效较差，因此不应在诱导或维持治疗期间使用。

抗生素适用于治疗克罗恩病相关肛周和腹腔脓肿，但不适用于治疗肠腔内克罗恩病，也不可单独应用于复杂瘘管型疾病的治疗（Torres J, et al. J Crohns Colitis 2020; 14: 4–22）。有研究表明，环丙沙星与抗TNF药物联合应用，在短期内可能会干扰肛周瘘管的闭合，但在抗生素治疗结束后，其长期影响不显著（Dewint P, et al. Gut 2014; 63: 292–99）。

对于局限于回肠或回盲部的轻度克罗恩病患者，推荐使用口服布地奈德诱导缓解。布地奈德为局部作用的糖皮质激素，其副作用较泼尼松更少。系统性应用糖皮质激素可有效诱导中重度克罗恩病和其他部位病变的缓解，但其作为维持治疗的有效性尚无证据支持。无激素缓解是一个主要的治疗目标；考虑到长期使用激素的毒性，应避免反复使用系统性激素治疗。

硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤和巯嘌呤）和甲氨蝶呤可单独用于激素依赖性克罗恩病的维持治疗或缓解，并在预防抗TNF抗药抗体产生方面发挥重要作用。与抗TNF药物相比，硫嘌呤类药物实现内镜愈合的效果较差（Colombel JF, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1383–95）。两项针对早期克罗恩病的对照试验表明，硫唑嘌呤单药治疗未能改善疾病（Panés J, et al. Gastroenterology 2013; 145: 766–74）。在前瞻性PANTS研究中，在抗TNF药物基础上加用免疫调节剂可降低免疫原性风险（Kennedy NA, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4: 341–53）。除了疗效有限外，硫嘌呤类药物的耐受性也较差（约15%的患者出现胃肠道不耐受），且可导致骨髓抑制、特发性胰腺炎，并可能增加恶性肿瘤的风险。因此，年轻男性和老年患者应慎用硫嘌呤类药物。

抗TNF药物是诱导和维持克罗恩病缓解最有效的疗法之一。目前已有三种抗TNF药物（英夫利西单抗、阿达木单抗和塞妥珠单抗）获得批准，但全球范围内主要使用的是英夫利西单抗和阿达木单抗，塞妥珠单抗的使用仅限于少数国家。英夫利西单抗是唯一一种在随机对照试验中显示对肛周病变治疗有效的新型药物。而在CHARM试验中，阿达木单抗相较于安慰剂显示出了对次要终点瘘管愈合的有效性（Colombel JF, et al. Gut 2009;58: 940–48）。抗TNF药物还具有有效治疗肠外表现的优势，如脓皮症、葡萄膜炎、银屑病和轴性脊柱关节炎。由于存在免疫原性的可能，抗TNF药物与免疫调节剂联用时，疗效会有所提高。

尽管抗TNF药物是一个重要的治疗进展，并且对于肛周瘘管病变患者而言，它仍是最有效的选择，但15%~20%的患者对治疗无应答，还有30%的患者会随着时间推移而丧失应答（Kennedy NA, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4: 341–53）。抗TNF药物的副作用，如严重感染和皮肤银屑病样湿疹反应等，推动了更新、更安全药物的研发（Kirchgesner J, et al. Gastroenterology 2018; 155: 337–46）。

维得利珠单抗和乌司奴单抗是两种作用机制与抗TNF药物不同的IgG1生物制剂。这两种药物副作用较少，无需与免疫调节剂联用，但目前长期安全性数据有限。在许多国家，由于报销政策要求患者在使用这些药物前必须有抗TNF药物治疗失败史，因此限制了它们作为一线治疗药物的应用。维得利珠单抗是抗α4β7整合素的单克隆抗体，具有肠道选择性（Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2013; 369: 711–21）。乌司奴单抗则是一种抗IL-12和IL-23 p40抗体。

近年来，开发新型、便捷的口服药物趋势日益明显，这些药物无免疫原性，半衰期短，起效迅速。乌帕替尼和非戈替尼是选择性JAK-1抑制剂，均已完成III期试验（Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2020; 158: 2123–38；Vermeire S, et al. Lancet 2017;389: 266–75）。乌帕替尼的临床试验成功达到了诱导和维持中重度克罗恩病临床缓解和内镜愈合的主要终点（Loftus EV, et al. N Engl J Med 2023;388: 1966–80）。