消化医生读综述丨Hepatology：门静脉肝窦血管病（一）

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文章简述

门静脉肝窦血管病（PSVD）这一术语于2019年提出，用于描述一类能够引起门静脉高压（PH）但不伴随肝硬化或门静脉血栓（PVT）的肝脏疾病，其肝脏组织学特征可具有或缺乏特异性。PSVD整合了既往以不同名称命名的疾病，包括班替综合征、非肝硬化性门静脉高压（NCPH）、非肝硬化性门静脉纤维化（NCPF）和特发性门静脉高压（IPH），同时排除了结节病、先天性肝纤维化和布加综合征等特定病因。随着对PSVD认知的提升，其患病率逐渐增加；此外，诊断与治疗的进步显著延长了免疫缺陷、自身免疫性疾病等相关患者的预期寿命，这也使得PSVD的患病率有所升高。与肝硬化相似，PSVD患者可出现PH相关并发症，如静脉曲张出血和腹水。然而，关于PVSD的自然病程、筛查策略、预后及治疗选择等方面仍存在知识空白。

Hepatology杂志于2025年4月在线发表了一篇题为《门静脉肝窦血管病的评估和治疗》的综述文章。该文章系统地讨论了PSVD的评估方法，涵盖临床与组织学特征、影像学技术及现有治疗手段，并分析了新命名带来的挑战及疾病评估中存在的未解问题。在此，我们选取了综述中关于PSVD的病理生理学、组织病理学、临床表现及疾病自然史的内容加以摘译。

一、病理生理学

一般认为，PSVD最终导致PH的组织学变化是由于肝脏血流异常引起的，其中高凝状态学说和血管病变学说可能是目前研究最多的机制。然而，部分PH患者无组织学异常，这提示PSVD的发病机制可能还涉及其他因素，这为未来的研究提供了方向。巨脾就是一个例子。PSVD与某些疾病（表1；原文表2）之间的关联，或许能为揭示引发肝病的病理生理过程提供线索。

表1 与门脉窦血管病有关的疾病

（原文表2，来源：Mironova M, et al. Hepatology. Published online April 4, 2025.）

1.高凝状态和血管病变

Hillaire等的研究表明，多达半数的NCPH患者存在潜在的促凝状态疾病，如蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症或真性红细胞增多症（Hillaire S, et al. Gut. 2002;51:275–80）。事实上，PSVD患者的高凝状态标志物和血小板聚集标志物升高，如凝血因子VIII、血管性血友病因子（vWF）、P选择素、凝血酶原片段等，同时ADAMTS13水平降低（Gioia S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;58:1205–16）。ADAMTS13由肝星状细胞分泌，是一种金属蛋白酶，负责裂解血管性血友病因子多聚体并预防血栓形成。在PSVD患者中，ADAMTS13水平降低且无肝纤维化表现的情况可能与肝星状细胞功能异常有关。与其他肝脏疾病相比，IPH患者血清血管细胞黏附分子-1水平较高，且该分子在窦内皮细胞中的表达亦增加（Yamaguchi N, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:364–9）。

炎症性肠病中，促炎细胞因子可激活凝血系统，这或许能解释PSVD与克罗恩病、溃疡性结肠炎之间的关联，同时也可能因硫嘌呤类药物毒性使患者更易发生PSVD（Yoshida H, et al. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:2217–23）。Hernandez-Gea等通过转录组学研究，发现了若干可能参与PSVD发病机制的基因，包括SERPINC1、载脂蛋白基因、纤维蛋白原编码基因（FGB和FGA）和α-2巨球蛋白基因，这些基因都可能推动了血管病变的发生（Hernández-Gea V, et al. J Hepatol. 2021;75:924–34）。反复感染、脓肿和肉芽肿造成的直接损伤，以及长期接触肝毒性抗生素，都可能引起血管病变。在慢性肉芽肿病中，上述因素可导致闭塞性门静脉病（OPV）和结节状再生性增生（NRH）。肝活检时，常可在脓肿附近发现门静脉闭塞的现象（Yang AH, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11:1401–16）。

2.细菌移位

细菌移位可能会促进PSVD患者的肝脏疾病进展，这与肝硬化中已明确的机制类似。Gioia等发现，PSVD患者体内的连蛋白和脂多糖水平高于对照组，肝脏组织中Toll-样受体-4（TLR-4）阳性巨噬细胞水平的升高与炎症相关（Gioia S, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023;58:1205–16）。既往研究表明，在酒精性肝病中，脂多糖与ADAMTS13-水平呈负相关，这提示内毒素血症可能在高凝状态中发挥了一定作用（Ishikawa M, et al. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34 (Suppl 1):S25–33）。

在囊性纤维化病（CF）中，细菌移位也可能是PSVD的致病因素之一：CFTR基因突变可能会通过Src癌基因的自激活以及肠上皮屏障的破坏，间接引发TLR-4相关的炎症失衡（Fiorotto R, et al. Hepatology. 2016; 64:2118–34）。此外，与无肝脏疾病的CF患者相比，伴有肝脏疾病的CF患者体内潜在致病菌（如唾液链球菌和小韦荣球菌）的数量更多，这也验证了微生物组在肝病发病机制中的作用（Duong JT, et al. J Cyst Fibros. 2024;23:490–8）。卫生条件欠佳以及肠道感染高发被认为是导致印度等中低收入国家NCPF和PSVD患病率上升的部分因素（Goel A, et al. Indian J Med Res. 2019;149:468–78）。

3.自身免疫性疾病

研究已证实，PSVD的组织学特征与多种自身免疫性疾病相关，包括硬皮病、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎（Penrice DD, et al. Liver Int. 2022;42:1379–85）。关于自身免疫与PSVD关联的多项研究来自日本：Terada等发现，IPH患者的HLA-DR表达水平显著高于肝硬化等其他肝脏疾病患者；Sato则证实，IPH患者血清中存在抗内皮细胞抗体，这类抗体可能会诱导门静脉区的弹性蛋白生成（Sato Y, et al. Clin Exp Immunol. 2012;167:532–42）。Cerda Reyes等对比了PSVD与肝硬化患者的自身免疫标志物阳性率，结果显示92%的PSVD患者至少携带一种自身抗体（包括抗内皮细胞抗体），这表明血管病变可能是PSVD的一个驱动因素（Cerda Reyes E, et al. Liver Int. 2021;41:2171–8）。

4.遗传易感性

在多种先天性免疫缺陷中均发现了PSVD，其中多数为单基因疾病，例如携带PI3KCD、PI3KR1或TACI基因突变的普通变异型免疫缺陷病，以及携带BRT基因突变的X连锁无丙种球蛋白血症（Ben-Yakov G, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1763–5）。携带端粒相关基因突变的肝脏疾病患者中，高达半数被诊断为PSVD（Sidali S, et al. Hepatology. 2023;79:2023-43）。

有学者在一名IPH患者体内发现了ADAMTS13基因、vWF基因以及补体替代途径相关基因（CFH、CFB-和-CFI）的错义突变（Goel A, et al. Indian J Gastroenterol. 2017;36:380–9）。此前研究显示，ADAMTS13基因变异与脑动脉瘤相关，而补体基因变异与血栓性微血管病相关，这些发现进一步强调了血管异常在PSVD发病中的作用（Arning A, et al. J Neurosurg. 2016;125:269–74）。

通过PSVD患病家族进行全外显子组测序，研究人员发现了与家族性PSVD和散发性PSVD相关的基因变异。家族性OPV基因的杂合变异与常染色体显性遗传模式相关，且在非家族性OPV病例中也检测到该突变（Besmond C, et al. Liver Int. 2018;38:358–64）。

Vilarinho等研究了两个患NCPH的近亲结婚家族，发现了脱氧鸟苷激酶（DGUOK）基因的纯合突变，DGUOK含量不足时会导致线粒体DNA耗竭，此前在与线粒体疾病相关的肝衰竭病例中也观察到了这一现象（Vilarinho S, et al. Hepatology. 2016;63:1977–86）。这一发现填补了关于去羟肌苷治疗在PSVD发病机制中作用的认知空白：体外研究显示，去羟肌苷处理会下调线粒体DGUOK的表达，在体内环境中可导致DGUOK功能不足（Sun R, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2014;450:1021–6）。

Shan等发现了FCHSD1R183W基因突变，该突变呈常染色体显性遗传，外显率不一，属于功能获得性突变，可能参与了mTOR调控通路（Shan J, et al. Hepatology. 2023;77:501–11）。此前动物模型显示，PH大鼠的脾脏中mTOR通路被激活，而使用雷帕霉素阻断mTOR可改善PH症状（Mejias M, et al. J Hepatol. 2010;52:529–39）。

根据最近一篇关于PSVD遗传学的整合综述的分析，此前已发现的PSVD相关基因多在免疫细胞中表达，尤其是髓系细胞，这一发现凸显了免疫紊乱和自身免疫在PSVD病理生理学中的作用（Ciriaci N, et al. Hepatology. 2024.）。

5.药物与环境毒性

对于免疫缺陷和癌症等这些过去致命性的疾病，药物治疗方法的不断发展提高了患者的生存率，但许多药物也被证实与NRH和OPV的发生相关。例如，治疗HIV的去羟肌苷可引发NCPH。研究表明，去羟肌苷可导致高凝状态和肝脏微血管损伤，且停药后损伤不一定可逆（Schiano TD, et al. Virchows Arch. 2011;458:231–5；Saifee S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1167–9；Kovari H, et al. Clin Infect Dis. 2009;49: 626–35）。因此，包括美国在内的多个国家最终停用了该药（Dziuban EJ, et al. Int J STD AIDS. 2015;26:903–6）。

化疗是PSVD的另一已知危险因素。Vigano等对82例患者化疗期间与化疗后的配对肝活检样本进行了分析（主要针对使用奥沙利铂的患者），发现57%的患者在化疗期间出现了肝血窦扩张或NRH，不过88%的患者在完成化疗9个月后NRH逆转（Vigano L, et al. J Hepatol. 2017;67:84–91）。对接受奥沙利铂治疗的患者进行肝脏转录组分析，结果显示血管生成相关基因（如VEGF）和细胞黏附分子相关基因（如VWH和THBS2）的表达水平上调（Agostini J, et al. J Hepatol. 2012;56:869–76）。

在印度，NCPH常与砷中毒相关。砷通过氧化应激诱导HSC活化，进而引起门静脉区肝纤维化（Goel A, et al. Indian J Gastroenterol. 2016;35:207–15; Ghatak S, et al. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;251:59–69）。此外，研究发现，在氯乙烯职业性暴露后，NCPF是血管肉瘤发生前的主要肝脏病变（Lee FI, et al. Gut. 1996;39:312–8）。这种损伤主要发生在肝窦状隙，导致肝窦扩张和纤维化。Lelbach的研究显示，在氯乙烯重度暴露的工人中，至少48%可检出NCPF/PSVD相关特征，部分病例还合并血管肉瘤、肝细胞癌和胆管癌（Lelbach WK. Am J Ind Med. 1996;29:446–58）。

二、组织病理学

诊断PSVD需进行肝活检，且活检样本需满足一定的质量要求。合格样本需满足：长度至少20 mm、无过度破碎且包含10个及以上完整门静脉区，或经肝病病理专家评估认可（De Gottardi A, et al. J Hepatol. 2022;77:1124–35）。经颈静脉肝活检通常是血小板减少症患者最安全的检查方法，该方法还可同时测量门静脉压力（Lal BB, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2021;73:e109–14）。在PSVD未发生静脉曲张出血或腹水等并发症情况下，肝活检的最常见指征是血清学检查或非侵入性检查结果异常，且影像学检查提示PH。

对PSVD有诊断作用的组织学特征可单独出现，也可合并存在，即使在同一肝脏内也存在显著异质性（图1）。最初，PSVD的各项特征性表现被视为导致NCPH的不同独立病变；然而，日本的研究表明，OPV、NRH、不完全间隔纤维化（ISF）或肝硬化均存在门静脉纤维化伴门静脉闭塞这一共同特征，且可能代表NCPH病程进展的不同阶段（Nakanuma Y, et al. Histopathology. 1996;28:195–204）。PSVD的组织学诊断具有一定挑战性，即使在经验丰富的病理学家之间，诊断NRH/PSVD的观察者间一致性也很低，且提供临床病史对此也无改善作用（Jharap B, et al. PLoS One. 2015;10:e0120299；Kmeid M, et al. Diagn Pathol. 2020;15:129）。

图1（原文图2） PSVD的组织学特征和免疫组化染色

（来源：Mironova M, et al. Hepatology. Published online April 4, 2025.）

1. NRH

NRH指的是正常肝实质转化为直径不超过3 mm的再生结节，纤维化少见或无纤维化。目前认为，NRH是由于肝动脉和门静脉血流失衡所致（Reshamwala PA, et al. Hepatology. 2006;44:7–14；Kleiner DE. Clin Liver Dis. 2015;5:123–6）。尽管很早就有报告提示班替综合征患者存在肝脏结节性转化（Joseph M. JAMA. 1916;67:1936–7），但“NRH”一词是由Steiner于1959年首次提出。他在研究中描述，NRH的特征是由新生肝细胞构成的小结节扭曲了肝小叶结构，并压迫门静脉和中央静脉。

与肝硬化不同，NRH无纤维条索、瘢痕或间隔形成，但可见假间隔或条索状区域，这可能是由于萎缩区域内结节的压迫所致。结节间的窦周纤维化较为常见。Steiner将NRH描述为一种再生过程，常发生在全身性疾病（如心源性淤血）的情况下（Steiner PE. Am J Pathol. 1959;35:943–53）。结节内的肝细胞排列成2层厚的细胞板，受压的中央静脉可能呈狭缝状。尽管NRH与肝硬化的表现相似，但结节之间无纤维条索，这可通过Masson三色染色证实。在苏木精-伊红染色中，肝细胞再生现象可能不明显；常需要通过网状纤维染色才能明确诊断（Reshamwala PA, et al. Hepatology. 2006;44:7–14）。

1990年，Wanless提出了微结节转化的组织学分级标准：肝脏大部分区域均出现结节时为3级，此时才可称为NRH；当结节不明显或偶尔可见，判为1级或2级，称为局灶性萎缩伴增生。在一项纳入2500例尸检样本的研究中，2.6%的样本存在NRH，10.2%存在局灶性萎缩伴增生，它们均伴有门静脉闭塞性改变（Wanless IR. Hepatology. 1990;11:787–97）。与病毒性肝炎患者相比，NRH患者经皮肝活检后发生出血、穿孔等严重并发症的风险更高，这可能与NRH患者常合并潜在全身性疾病有关（Takyar V, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:744–53）。

2. OPV

OPV，又称肝门静脉硬化症、静脉硬化症或NCPF，主要累及中、小门静脉，于20世纪60年代首次被描述。在IPH中可观察到肝内门静脉分支出现明显的局灶性内皮下增厚，但这种改变不见于肝硬化或肝外门静脉梗阻患者。当时提出的首假设认为，OPV与血吸虫病类似，是导致门静脉淤滞和PH的原发病理性过程，而非这些病变的结果（Mlkkelsen WP, et al. Ann Surg. 1965;162: 602–20；Nayak NC, et al. Arch Pathol. 1969;87:359–69）。OPV患者的肝脏大体病理检查可见肝脏萎缩，通常有肝小叶结构紊乱，门静脉区在肝实质中分布不均，门静脉常缺失或受压。残存的门静脉可能扩张，并出现一个平滑肌细胞薄层，肝窦状隙可呈现血管样扩张（Okuda K, et al. Liver. 1982;2:176–92）。由于静脉闭塞或硬化并非持续存在，因此有学者提出用“门静脉狭窄”这一术语替代“闭塞性门静脉病”（Guido M, et al. Histopathology. 2019;74:219–26）。

3. ISF

“不完全间隔纤维化”这一术语有时与“不完全间隔性肝硬化”互换使用，由Rubin和Popper于1965年提出，最初用于描述原发性胆汁性胆管炎的大结节阶段——其特征是薄的不完整纤维间隔划分出边界模糊的大结节（Rubin E, et al. Am J Pathol. 1965;46:387–407）。ISF患者肝脏表面大体外观可能正常。汇管区发育不良，汇管区和静脉之间的间距异常，静脉常靠近汇管区或间隔附近。ISF的诊断常需要术中肝活检或肝切除标本，这是因为穿刺活检的结果往往仅具有提示意义（Sciot R, et al. Histopathology. 1988;13:593–603）。ISF不易通过苏木精-伊红染色被识别，可通过网状纤维染色帮助诊断。该术语有时也用于描述肝硬化逆转的情况——随着纤维化逐渐消失，间隔变薄，但应将其与那些在纤维化进展过程中出现桥接纤维化的NCPF病例区分开来。

4. PSVD的非特异性特征

PSVD的非特异性特征可能较为隐匿，可以多种组合形式出现，且可见于正常肝脏或其他肝脏疾病（Zuo C, et al. Hepatol Int. 2017;11:452–60）。这些特征包括汇管区异常、肝组织结构紊乱、非区域性肝血窦扩张和轻度窦周纤维化。这些非特异性特征可能是PSVD最典型的组织学特征（NRH或OPV）的早期表现。Verheij等的研究显示，94%和97%的INCPH患者分别存在肝血窦扩张和窦周纤维化（Verheij J, et al. Histopathology. 2013;62:1083–91）。

特殊染色有助于识别PSVD的隐匿特征。细胞角蛋白7（CK7）是胆管上皮细胞的标志物，在正常肝细胞中不表达。而在PSVD时，NRH再生结节周边的萎缩肝细胞可表达CK7，这可能是细胞对缺氧环境的一种适应性改变（Verheij J, et al. Histopathology. 2013;62:1083–91）。窦状内皮细胞中CD34染色异常提示血窦毛细血管化。Bakshi等的研究显示，几乎所有NRH病例均表现为CK7和CD34阳性（Bakshi N, et al. Pathol Res Pract. 2020;216:152833）。谷氨酰胺合成酶是良性肝脏肿瘤的标志物，正常情况下仅在肝静脉周围的肝细胞中表达，而在NRH病例中可呈现门静脉周围、肝静脉周围或多区域阳性（Büyük M, et al. Hepatol Int. 2024;18:1011–9）。

三、临床表现与疾病自然史

未出现PH的PSVD患者通常无明显症状。在无其他肝病病因的情况下，肝酶轻度升高或肝脏硬度值（LSM）增加是肝活检的最常见原因（Di Giorgio A, et al. Liver Int. 2023;43:1523–36）。存在相关疾病（表1）、PSVD家族史或接触过某些毒素，需警惕PSVD的可能，但确证需依靠组织学检查。随着疾病进展，患者可能出现脾大、血小板减少、腹水等非特异性表现，以及食管、胃静脉曲张、异位静脉曲张、门静脉高压性出血和门体分流等特异性表现，这些表现均可通过影像学检查发现。根据作者的临床经验，PSVD患者的血细胞减少程度往往比肝硬化患者更严重。

尽管门静脉高压性胃病（PHG）未被纳入PH的初始临床特征（De Gottardi A, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:399–411），但它是儿童和成人PSVD患者常见的内镜表现，严重时可能导致大量弥漫性出血（Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:2888–93；Prasad D, et al. Hepatol Int. 2020;14:281–7）。在肝硬化患者中，PHG与生存率降低相关（Kim MY, et al. Dig Dis Sci. 2010;55:3561–7）；而在PSVD患者中，PHG可能是PH的首发表现，甚至早于静脉曲张的出现（Mironova M, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2024;59:1527–38）。这提示应将PHG视作有助于PSVD诊断的PH特异性特征。

伴有PH的PSVD患者中，70%~80%被误诊为肝硬化；而肝硬化的正确诊断率高达98%（Krasinskas AM, et al. Liver Transpl. 2005;11:627–34；Kang JH, et al. Abdom Radiol. 2021; 46:1891–903）。Krasinkas等的研究显示，16例经肝切除标本证实PSVD患者中，有13例（81%）在肝移植前被误诊为肝硬化。PSVD最常见的初始表现是食管胃十二指肠镜检查时发现静脉曲张，其次是肝功能检查异常和静脉曲张出血。与之相反，肝硬化的初始表现通常是影像学检查发现肝脏结节，之后才出现肝功能检查异常和静脉曲张（Kang JH, et al. Abdom Radiol. 2021; 46:1891–903）。

日本的一项全国性调查显示，80%的PSVD病例以脾大和食管静脉曲张为首发症状，约1/3的患者在就诊时即存在静脉曲张出血（Ohfuji S, et al. Hepatol Res. 2019;49: 890–901）。与肝硬化相比，PSVD患者较少出现肝性脑病（HE）和认知障碍。认知障碍的发生与门体分流有关（Nicoletti V, et al. Dig Liver Dis. 2016;48:1072–7）。据报道，PSVD患者中显性HE的发生率可高达7%。

与肝硬化不同，PSVD患者的肝功能在进入疾病晚期前均保持正常。Lattanzi等发现，尽管INCPH患者的白蛋白水平高于肝硬化患者，但两类患者的肌肉减少症患病率相似。肌肉减少症与难治性出血风险增加相关。不过该研究队列同时纳入了INCPH和PVT患者（Lattanzi B, et al. Liver Int. 2019;39:1937–42）。

心肺并发症（如肝肺综合征、门肺高压和心肌病）在肝硬化中已得到充分研究。这类并发症可见于任何病因相关肝硬化，增加患病率和死亡率（Raevens S, et al. JHEP Rep. 2022;4:100527；Krowka MJ, et al. Chest. 2012;141:906–15）。在PSVD患者中也观察到了类似的并发症，但相关研究较少（Magaz M, et al. J Hepatol. 2024;82:72–83；Magaz M, et al. Transplantation. 2023;107:1330–40）。

一般认为PSVD的肝脏病变是良性的，即便如此，在成人和儿童患者中均有肝内恶性肿瘤（包括肝细胞癌、胆管癌和血管肉瘤）的报道。研究显示，中位随访4.2-5.7年，肝内恶性肿瘤发生率为0.5%-3.3%（Putra J, et al. Am J Surg Pathol. 2023;47:869–77；Magaz M, et al. J Hepatol. 2024;82:72–83；Girard C, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022;74:e132–7；Penrice D, et al. Hepatology. 2020; 71:760–1；Abdul Majeed N, et al. ACG Case Reports J. 2022;9:E00863）。这凸显了定期影像学监测的重要性。

PSVD是一种进行性疾病。10%的患者在初次就诊后的10年内出现失代偿或死亡（Ohfuji S, et al. Hepatol Res. 2019;49: 890–901）。无PH征象的患者有20%在中位随访50个月期间发生静脉曲张或PHG（Mironova M, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2024;59:1527–38）。这些患者均患有普通变异型免疫缺陷病（CVID）和NRH，这提示基础疾病的存在可能会加速PSVD的进展，且不同的基础疾病导致的死亡风险亦各异。Magaz等研究发现，CVID和自身免疫性疾病等严重疾病与PSVD患者的不良预后相关，因此将这些因素纳入了用于预测PSVD患者生存率的列线图中。同样，在接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和腹部手术的患者中，严重的相关疾病、血清肌酐水平升高以及腹水，均与不良术后结局相关（Elkrief L, et al. Hepatology. 2019;70:911–24；Bissonnette J, et al. Hepatology. 2016;64:224–31）。

PSVD疾病进展的潜在原因之一是，肝纤维化随时间推移而加重。Hercun等的研究显示，在CVID合并NRH的患者中，中位随访3年后再次进行肝活检，其中约1/3的患者出现纤维化进展（Hercun J, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2024;60:888–96）。

有关PSVD临床表现和结局的纵向研究总结于表2（原文表3）。这些研究中患者的临床表现和结局差异显著，且多数是回顾性研究，可能存在选择偏倚。

表2 PSVD患者的临床表现和结局