《新英格兰医学杂志》于2025年1月正式发表了一篇题为《通过抑制APOC3降低胰腺炎的发病风险》的述评，在此，我们对这篇述评做一编译。

极高甘油三酯血症是指血浆中甘油三酯水平超过880 mg/dl（10 mmol/L），这是一种由于富含甘油三酯的脂蛋白清除不足而导致的代谢紊乱综合征。它主要包括两种类型：家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和多因素乳糜微粒血症综合征（MCS）。FCS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其患病率约为1/100万-10/100万（Baass A, et al. J Intern Med 2020; 287: 340-8）。而MCS相对更为多见，患病率约为1/600，是一种罕见的多基因杂合突变，由遗传易感性和环境因素（例如饮酒、不良饮食习惯和糖尿病等）共同作用所致（Dron JS, et al. J Clin Lipidol 2019; 13: 80-8）。

除了增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险（Nordestgaard BG, et al. Lancet 2014; 384: 626-35），极高甘油三酯血症，尤其是极高乳糜微粒血症，还是急性胰腺炎的一个危险因素。急性胰腺炎作为一种重症疾病，院内死亡率超过5%。大多数FCS患者至少会经历一次急性胰腺炎发作，超过50%的患者会反复发作。尽管贝特类药物、烟酸和n-3脂肪酸常被用作高脂血症饮食疗法的辅助治疗，但它们在降低胰腺炎风险方面的价值并未得到评估。此外，这些药物不能降低FCS患者的甘油三酯水平，目前美国食品和药物管理局（FDA）也未批准任何可用于治疗FCS的药物。因此，FCS的治疗仍然依赖于严格的限脂饮食，这对患者来说通常难以长期维持。

尽管目前尚无有效的治疗方法来降低FCS患者发生胰腺炎的风险，但新治疗靶点的出现为这一人群带来了曙光（Bauer RC, et al. Trends Mol Med 2016; 22: 328-40）。一项孟德尔随机化研究（该研究方法假设遗传变异在减数分裂过程中随机分配）预测，降低血浆载脂蛋白C-Ⅲ（APOC3）水平可能会降低血浆甘油三酯水平和胰腺炎的发生风险（Gagnon E, et al. Atherosclerosis 2024; 391: 117501）。

volanesorsen是一种针对APOC3的反义寡核苷酸，而olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的反义寡核苷酸，两者均能有效降低FCS患者的甘油三酯水平（Witztum JL, et al. N Engl J Med 2019; 381: 531-42; Stroes ESG, et al. N Engl J Med 2024; 390: 1781-92）。然而，volanesorsen存在导致血小板减少的风险，故未获得美国监管机构的批准（Witztum JL, et al. N Engl J Med 2019; 381: 531-42）。这两种药物除了能降低甘油三酯水平，似乎还能降低胰腺炎的发病风险。这一结论分别基于volanesorsen试验的事后荟萃分析（Alexander VJ, et al. N Engl J Med 2024; 390: 476-7）和olezarsen试验的次要终点（该研究的主要终点之一未达到统计学显著性）（Stroes ESG, et al. N Engl J Med 2024; 390: 1781-92），因此尚需进一步确认。

在2025年1月份刊发的《新英格兰医学杂志》上，Watts及其同事（Watts GF, et al. N Engl J Med 2025; 392: 127-37）发表了一项研究，报告了plozasiran（一种能抑制肝脏中APOC3产生和分泌的小干扰RNA）治疗FCS患者极高甘油三酯血症以预防胰腺炎的疗效。

在这项为期12个月的Ⅲ期、双盲、随机、对照试验中，与安慰剂组患者（25例）相比，每3个月皮下注射25 mg（26例）或50 mg（24例）plozasiran治疗的患者，血浆APOC3的水平降低约90%，甘油三酯水平降低50%-60%。

尽管试验期间共报告了9例胰腺炎事件，但plozasiran治疗组胰腺炎发病风险显著降低约80%，其保护效果与volanesorsen（Alexander VJ, et al. N Engl J Med 2024; 390: 476-7）和olezarsen（Stroes ESG, et al. N Engl J Med 2024; 390: 1781-92）相当。

值得注意的是，约40%的入组患者并未行基因检查遗传学确诊FCS。预设的亚组分析表明，遗传学确诊与未确诊患者的治疗反应无显著差异。这表明，针对APOC3的靶向治疗能降低甘油三酯水平和胰腺炎的风险，在比FCS更常见的严重高甘油三酯血症（如难治性MCS）中也可能同样有效。

结合既往的研究证据（Stroes ESG, et al. N Engl J Med 2024; 390: 1781-92; Alexander VJ, et al. N Engl J Med 2024; 390: 476-7），Watts等的研究结果证明，抑制APOC3可降低FCS患者发生胰腺炎的风险。此外，这些发现引出了几个关键的临床问题：抑制APOC3能否降低难治性MCS和其他较轻型高甘油三酯血症患者罹患胰腺炎的风险？除了降低胰腺炎风险，抑制APOC3能否降低严重或轻症高甘油三酯血症患者罹患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险？除APOC3以外的其他降低甘油三酯的治疗靶点是否也具有类似的保护效应？尽管孟德尔随机化研究对这些问题给出了肯定的答案（Bauer RC, et al. Trends Mol Med 2016; 22: 328-40; Gagnon E, et al. Atherosclerosis 2024; 391: 117501; Wang B, et al. Sci Rep 2024; 14: 6267），但仍需要通过随机对照试验来提供明确的证据。目前，基于plozasiran和olezarsen的疗效，美国FDA已认定二者为治疗FCS的突破性疗法，这为管理极高甘油三酯血症和降低胰腺炎风险开辟了一条有前景的道路。